Capitolul 4

 

 

SENESCENŢA ŞI SPERANŢA DE VIAŢĂ

                               

 

      Unele probleme de terminologie

     Identificarea acelui cuvânt din limba română care să exprime cât mai fidel totalitatea efectelor biologice negative ale trecerii timpului şi al cărui sens să fie legat în primul rând de consecinţele înaintării în vârstă a structurilor vii şi abia în al doilea rând de starea acestora la vârste foarte înaintate, se dovedeşte a fi foarte dificilă.

     Limba engleză dispune de un astfel de termen, care provine de la cuvântul 'age' (vârstă). Acest cuvânt este 'aging' (sau ageing), înseamnă înaintare în vârstă şi nu are un corespondent cu sens identic în limba română. Termenul 'îmbătrânire', de exemplu, se referă mai cu seamă la procesele biologice negative caracteristice vârstelor înaintate.

     Termenul 'senescenţă' pare a avea o semnificaţie mai apropiată de cea a cuvântului englezesc 'aging' dacă admitem, împreună cu Martin et al. (1993) că prin senescenţă se înţelege 'totalitatea modificărilor care afectează negativ vitalitatea organismelor şi care cresc probabilitatea morţii acestora odată cu înaintarea în vârstă' sau, împreună cu Evans (1993), că senescenţa este 'pierderea adaptabilităţii unui organism pe măsura trecerii timpului' (adaptabilitatea însemnând, în definiţia aceluiaşi autor, posesia unui domeniu cât mai vast de răspunsuri posibile la agresiunile mediului).

     După Curtis (1966), termenul 'aging' poate fi folosit pentru a descrie fenomenele biologice care debutează imediat după concepţie. Termenul de 'senescenţă' s-ar referi numai la acele aspecte ale înaintării în vârstă care au caracter degenerativ, debutează în faza adultă a existenţei şi progresează inevitabil până la deces.

     Termenul de senescenţă poate fi folosit, fără obiecţii majore, pentru a caracteriza evoluţia în timp nu numai a organismelor ci şi a organelor, ţesuturilor şi celulelor acestor organisme precum şi pentru a descrie  starea în care se află un sistem viu afectat de procesele de senescenţă; se poate spune, de exemplu, 'un ţesut cu un înalt grad de senescenţă' sau 'un nucleu celular senescent'.

     Prin sfera sa mai largă de cuprindere, noţiunea de senescenţă acoperă atât procesele timpurii de îmbătrânire cât şi pe acelea care au loc la bătrâneţe. Preferinţa arătată în paginile acestei cărţi termenului de senescenţă este oarecum justificată şi de rezonanţa afectivă nu tocmai plăcută a unor cuvinte ca bătrâneţe, bătrân sau îmbătrânire, care sugerează neajunsuri, aspecte inestetice şi infirmităţi ce acompaniază viaţa oamenilor ajunşi la vârste foarte înaintate (în literatura de specialitate a apărut  termenul nou creat de 'ageism' care semnifică întreaga gamă de atitudini negative faţă de procesul îmbătrânirii). Cuvânt mai rar folosit în limba română, senescenţa are mai puţine asemenea conotaţii. Această constatare este valabilă şi pentru alte limbi de circulaţie internaţională care au în vocabularul lor acest cuvânt; în limba engleză, de exemplu, atributul 'senescent' se conferă uneori, în sens poetic, lunii aflate în faza de descreştere.

     Dificultăţi asemănătoare au apărut şi în alegerea termenilor celor mai potriviţi pentru definirea acelei discipline ştiinţifice care studiază efectele dăunătoare ale trecerii timpului asupra sistemelor biologice.

     Termenii de gerontologie sau geratologie, care provin de la cuvintele greceşti geron (bătrân) şi geras (bătrâneţe) definesc ştiinţa despre organismele bătrâne şi corespund numai parţial scopului propus  iar termenul de geriatrie, care înseamnă medicina omului bătrân, nu poate fi luat în discuţie în acest sens.

     Termenul de ilikibiologie provine de la cuvântul grecesc ilikia, care înseamnă vârstă şi pare a fi cel mai potrivit pentru a defini acea ramură a biologiei care studiază modificările intervenite în sistemele biologice pe măsură ce acestea înaintează în vârstă. Ar mai putea fi folosit şi termenul de bioreutică pentru studiul vieţii în succesiunea continuă a timpului, cu menţiunea că el include în sfera sa de cuprindere şi problematica auxologiei, adică a studiului apectelor legate de creşterea şi dezvoltarea organismelor. 

 

       Definiţia senescenţei

     Senescenţa este procesul aparent spontan de deteriorare progresivă a structurilor vii, declanşat la nivel molecular, începând din chiar primul moment al existenţei acestor structuri şi având ca rezultat reducerea continuă a performanţelor biologice precum şi creşterea riscului de încetare a vieţii în urma agresiunilor de tot felul ale mediului ambiant.

     Senescenţa se manifestă în mod special la nivelul celulelor post-mitotice, al matricii extracelulare şi al structurilor fibroase ale ţesutului conjunctiv. Senescenţa ţesuturilor, organelor şi organismelor, fără a fi absolut  universală, este larg răspândită în lumea vie şi este consecinţa modificărilor senescente ale celulelor şi ale structurilor extracelulare precum şi a alterării manierei lor de cooperare  în realizarea funcţiilor fiziologice. 

     Senescenţa afectează şi clonele  unor celule somatice, atât in vitro cât şi in vivo.

     Există controverse cu privire la momentul de debut al senescenţei; mulţi autori apreciază că acest moment coincide cu cel al concepţiei sau al fertilizării oului iar alţii cred, chiar, că debutul senescenţei este anterior concepţiei şi face parte din istoria de viaţă a genitorilor, în sensul că celulele germinale ce urmează a se contopi au propriul lor trecut marcat de senescenţă.

     Strehler (1962) împarte procesele care duc, odată cu trecerea timpului, la deteriorări structurale şi funcţionale ale materiei vii, în procese determinate şi procese subsidiare (ancilare). Procesele determinate sunt acelea care ar avea loc chiar în condiţiile în care structura vie ar fi protejată total împotriva oricărei agresiuni a mediului iar procesele subsidiare sunt legate de efectele acestor agresiuni, constând în sechele care se acumulează cu vârsta.

     Desigur, o astfel de separare a proceselor este nu numai dificil de realizat pe cale experimentală ci şi arbitrară, deschizând drumul unor interpretări variate.

     Protejarea structurilor vii faţă de agresiunile venite din partea mediului înconjurător ar trebui completată cu protecţia faţă de autoagresiunile produse de agitaţia termică a moleculor ce alcătuiesc materia vie, a iradierii interne, a substituţiilor izotopice precum şi a diferitelor atacuri chimice având ca punct de plecare produşi intermediari ai unui metabolism normal.

     Chiar dacă nu s-ar pune decât problema protejării structurilor împotriva eventualelor agresiuni ale mediului exterior, ar fi imposibil să se evite efectele tuturor câmpurilor de forţe (de exemplu, ale celui gravitaţional) precum şi consecinţele schimbului de substanţă şi energie cu mediul, condiţie indispensabilă menţinerii vieţii. De fapt, prin procese determinate, Strehler înţelege componenta genetic determinată a oricărui proces senescent; procesele subsidiare intră în categoria fenomenelor de 'uzură prin trăire', caracterizate prin pierdere treptată de substanţă şi/sau de ordine moleculară de către structurile vii.

     Mulţi cercetători înclină să creadă că senescenţa este un efect secundar nedorit al proceselor vitale. Se poate demonstra, însă, că, mai curând, viaţa este o consecinţă a  proceselor de senescenţă sau, mai precis, un antidot al acestora. Se obişnuieşte să se spună că un obiect este considerat viu dacă este capabil de autoreproducere şi de autoreînoire (prin metabolism) şi dacă se caracterizează prin excitabilitate şi motilitate.

      Dacă scopul şi sensul vieţii este perpetuarea în timp a structurilor vii, perisabilitatea acestora datorată senescenţei este principalul factor care obligă organismul să manifeste trăsăturile viului mai sus menţionate.

     Presupunând (prin absurd) că macromoleculele unui organism viu ar înceta să se mai deterioreze ca urmare a coliziunilor produse de agitaţia termică a moleculelor şi de radiaţiile de tot felul, ar dispărea necesitatea continuei lor reparări sau înlocuiri. Organismul ar fi scutit de obligaţia de a-şi procura  din hrană substanţele necesare sintezelor şi reparărilor şi n-ar mai fi silit să suporte reacţiile chimice metabolice care furnizează energia chimică necesară acestor procese (reacţii care generează inevitabil şi  produşi intermediari nocivi senectogeni).

     Devenind indestructibil, organismul s-ar dispensa şi de resursele materiale şi energetice necesare reproducerii şi, în general, odată ajuns la maturitate, ar putea să se odihnească pentru eternitate într-o imobilitate desăvârşită, asemenea fiinţelor congelate, în aşteptarea unei eventuale intensificări a bombardamentului termic şi radiativ, care să-i justifice ieşirea din încremenire, pentru a se împotrivi din nou senescenţei. Până atunci, însă, cu greu ar mai putea fi considerat un obiect viu, însufleţit.

     Desigur, demonstraţia de mai sus  este în mare măsură un sofism, deoarece structurile vii nu se pot menţine ca atare (şi aceasta pentru că aşa au fost proiectate de către un 'arhitect' care ştia că vor avea de luptat cu factorii senectogeni) decât printr-un continuu consum de energie menit să le permanentizeze diferitele asimetrii şi să le păstreze intacţi gradienţii termodinamici necesari declanşării acelor reacţii provocate de variaţiile proprietăţilor mediului extern şi intern. Organismele ar fi obligate să-şi înlocuiască apa pierdută prin evaporare iar impulsurile sexuale şi cele legate de curiozitate (impulsul de a explora împrejurimile) ar constitui tot atâtea motive pentru ca fiinţa respectivă să refuze imobilitatea.

     Pe de altă parte, s-ar putea obiecta că scopul vieţii este altul decât simpla perpetuare a unor forme şi structuri şi că programul genetic conţine instrucţiuni legate de misiuni mult mai înalte. Nu se poate nega, însă, că presiunea timpului se află la originea unui important efort energetic şi substanţial depus în proprie apărare de către orice organism viu.

     Majoritatea gerontologilor sunt de acord că un proces, pentru a fi într-adevăr senescent, trebuie să îndeplinească patru caracteristici fundamentale, care, aşa cum le-a formulat Strehler (1962), sunt universalitatea, progresivitatea, caracterul intrinsec şi nocivitatea.

     Caracterul universal al proceselor senescente se referă la faptul că absolut toţi reprezentanţii unei specii trebuie să fie afectaţi, pe măsura înaintării lor în vârstă, de senescenţă (desigur, în măsura în care nu mor accidental). Se pot aduce, însă, unele obiecţii legate de acest criteriu al universalităţii fenomenului de îmbătrânire. Evident,  nu este posibilă investigarea tuturor celor care alcătuiesc o specie;  existenţa chiar şi a unui singur individ nesenescent ar putea invalida caracterul universal al îmbătrânirii. Pe de altă parte, există, aşa cum s-a arătat în capitolul 3, specii ale căror reprezentanţi nu îmbătrânesc.

     Progresivitatea senescenţei presupune că leziunile care stau la baza ei se acumulează pe măsura trecerii timpului, deşi aceste leziuni apar numai la nivel molecular, sub formă de microaccidente. Afectarea unei singure macromolecule are loc brusc, dar acumularea unor asemenea leziuni se face gradat şi, deci, progresiv.

     Caracterul progresiv al senescenţei exclude din rândul proceselor de îmbătrânire pe acelea care duc la moartea rapidă a indivizilor imediat după încheierea perioadei reproductive. Se cunosc numeroase specii caracterizate prin faptul că indivizii, după o viaţă relativ îndelungată, mor subit la capătul unei prăbuşiri rapide şi generale a funcţiilor vitale, petrecută în câteva săptămâni, zile sau chiar ore. De exemplu, reprezentanţii a 5 specii de somon care trăiesc în oceanul Pacific au un comportament particular: în perioada împerecherii, ei se întorc în apele dulci din care au provenit, urcând cu mari eforturi în susul râurilor pentru a-şi depune icrele sau lapţii şi pentru a muri apoi în masă, după numai câteva zile, marcaţi de ulcere tegumentare, leziuni renale, hipertrofii ale glandelor suprarenale, parazitoze şi infecţii care atestă prăbuşirea sistemului imunitar.

     O soartă asemănătoare au masculii unor specii de şoareci marsupiali australieni care, după un sezon de împerechere, mor cu leziuni şi simptome aproape identice cu cele ale somonului. Aşa cum arată Sapolsky şi Finch (1991), principala cauză a morţii lor este deversarea bruscă în circulaţia sangvină a unei mari cantităţi de glucocorticoizi, asociată cu o scădere a concentraţiei în sânge a acelor proteine care pot lega glucocorticoizii. De asemenea, zonele creierului care sunt implicate în reglarea secreţiei glucocorticoizilor îşi încetează funcţia. O dovadă în sprijinul acestor afirmaţii este faptul că exemplarele de somon  reuşesc să mai trăiască încă cel puţin un an după consumarea împerecherii, în cazul în care le-au fost extrase glandele suprarenale

     Caracterul intrinsec al proceselor senescente exclude leziunile produse de cauze exterioare cum sunt, de exemplu, bolile infecţioase sau bolile de iradiere.

     Caracterul nociv al leziunilor senescente se manifestă prin scăderea cu vârsta a capacităţii de supravieţuire a indivizilor în condiţiile unui mediu ce se dovedeşte nu arareori ostil.

     Strehler însuşi recunoaşte că universalitatea senescenţei este greu, dacă nu imposibil, de demonstrat pe cale experimentală. Caracterul dăunător al proceselor senescente este şi el greu de definit fără o mare doză de subiectivitate iar caracterul intrinsec este imposibil de interpretat în condiţiile în care organismele vii sunt sisteme deschise din punct de vedere termodinamic şi schimbă continuu substanţă şi energie cu mediul înconjurător.

     Singura dintre cele patru caracteristici ale senescenţei (menţionate de Strehler) care poate fi acceptată fără rezerve este progresivitatea. Ei ar trebuie să i se adauge caracteristica proceselor senescente de a acţiona la nivelul molecular al structurilor vii  precum şi  inevitabilitatea apariţiei (cel puţin în stadiul actual de dezvoltare a ştiinţei şi tehnicii) la un moment dat a proceselor senescente şi a progresiei lor în timp.

     Senescenţa face parte din procesele ce caracterizează evoluţia normală în timp a structurilor vii. Convenţional, ea nu poate fi considerată o stare patologică sau o boală  şi nici rezultatul unor boli, indiferent de natura acestora. Unii autori folosesc sintagma 'successful aging' (care s-ar traduce 'îmbătrânire încununată de succes'); alţii socotesc că ea conţine o anumită doză de cinism.

     Din rândul proceselor senescente se exclud atât macroaccidentele (boli infecţioase, arsuri, zdrobiri etc.) cât şi acele microaccidente produse la nivel molecular în contextul unor boli degenerative, al intoxicării cu substanţe străine de metabolismul celular şi al iradierii cu radiaţii care se supraadaugă celor din fondul natural de radiaţii, într-un cuvânt, al microaccidentelor evitabile.

     În general, toţi autorii ajung în cele din urmă la concluzia că  procesele senescente sunt fie determinate genetic, fie rezultate ale inevitabilei presiuni a timpului; cu privire la natura senescenţei se menţionează dualitatea genetic/enviromental (de către unii) sau deterministic/stochastic (de către alţii). Nu încape, însă, nici o îndoială că o combinaţie a celor două tipuri de procese este pe deplin posibilă.

 

      Longevitate şi senescenţă

     Durata de viaţă a unui individ aparţinând unei specii oarecare este intervalul de timp dintre momentul naşterii (sau, după caz, al ecloziunii din ou) şi momentul morţii lui. Unii autori includ în durata de viaţă şi perioada scursă între momentul fecundării şi cel al naşterii (sau ecloziunii).

     Durata de viaţă a reprezentanţilor unei specii este într-o mare măsură o caracteristică a speciei respective, dar prezintă variaţii mai mici sau mai mari de la un individ la altul şi depinde de numeroşi factori externi şi interni, începând cu defectele genetice şi continuând cu variatele agresiuni ale mediului (boli, accidente etc.).

     Pentru a caracteriza o specie, din punctul de vedere al duratei de viaţă, se utilizează mai mulţi parametri ale căror valori se determină prin prelucrarea statistică a datelor furnizate de un eşantion suficient de mare pentru a permite extrapolări credibile, aplicabile întregii populaţii din cadrul speciei considerate.

     Durata medie de viaţă este o perioadă de timp a cărei valoare se obţine prin împărţirea timpului total (însumat) trăit de indivizii care alcătuiesc eşantionul, la numărul indivizilor din eşantion.

     În cazul populaţiei umane, durata medie de viaţă, ca şi ceilalţi parametri gerontologici, se calculează pe baza datelor extrase din registrele de stare civilă, îndeosebi acele date furnizate de recensământul populaţiei. Pentru alte specii, datele provin din registrele unor grădini botanice sau zoologice precum şi din observaţii şi experimente cu caracter 'longitudinal'.

     Durata normală de viaţă este un parametru care se calculează în acelaşi mod ca şi durata medie de viaţă, dar se referă la un eşantion alcătuit numai din acei indivizi a căror moarte nu a survenit în urma unui accident fatal sau a unei boli incurabile. Se obişnuieşte să se spună că aceşti indivizi au murit de bătrâneţe, deşi moartea lor se produce, în cele mai multe cazuri, în urma unei afecţiuni intercurente care, la persoane mai tinere, este lipsită de gravitate.

      Durata maximă reală de viaţă este vârsta maximă atinsă de cel puţin un exemplar al populaţiei investigate.

     Durata maximă potenţială de viaţă se referă la vârsta maximă pe care ar putea să o atingă indivizii unei specii dacă li s-ar asigura condiţii optime de viaţă şi o protecţie maximă faţă de accidente şi îmbolnăviri de tot felul.

     Speranţa de viaţă a unui individ de o anumită vârstă este intervalul mediu de timp pe care l-ar mai avea la dispoziţie pentru a trăi, dacă ar dispune de aproximativ aceleaşi codiţii de viaţă ca acelea existente la data calculării. Acest parametru nu se referă, însă, la un  individ anume (adică nu ia în considerare starea biologică în care se găseşte acesta la data când i se stabileşte speranţa de viaţă) ci la o valoare medie calculată pentru un grup numeros de indivizi.

     Rata mortalităţii R este egală cu numărul dn de indivizi care mor în intervalul de timp dt, raportat la numărul n de indivizi născuţi la aceeaşi dată, dar care erau încă în viaţă la începutul  intervalului (R = - dn/n dt). Semnul minus provine din faptul că dn este negativ, fiind, conform convenţiei, calculat prin scăderea numărului celor care erau în viaţă la începutul  intervalului dt, din numărul de supravieţuitori la sfârşitul aceluiaşi interval. Rata mortalităţii reflectă (şi adesea chiar se numeşte) probabilitatea de moarte la o anumită vârstă (unii autori o mai numesc forţa mortalităţii, Curtis, 1966). Pentru indivizii din aceeaşi specie, rata mortalităţii variază cu vârsta. Studiul mortalităţii în funcţie de vârstă începe prin alcătuirea tabelelor de viaţă care se referă, de obicei, la un eşantion de 100.0000 de indivizi născuţi la date foarte apropiate, alcătuind o cohortă. Un astfel de tabel cuprinde următoarele coloane :

    dt = intervalul de timp ales înăuntrul căruia se fac investigaţii privind numărul de decese intervenite şi cauza acestora

     n = numărul indivizilor aflaţi încă în viaţă la începutul intervalului dt

    dn = numărul celor morţi în intervalul dt

     R = rata mortalităţii în intervalul dt, adică - dn/n dt

     N = numărul total de indivizi care alcătuiesc eşantionul considerat.

     Pe baza datelor din  tabelele de viaţă se pot face diferite reprezentări grafice, trecând în toate cazurile pe abscisă valori crescătoare ale vârstei cronologice ale indivizilor, după cum urmează :

     Curba deceselor pe grupe de vârstă, care se obţine trecând pe ordonată  numărul de indivizi care mor la o anumită vârstă (sau, uneori, raportul dintre acest număr şi numărul de indivizi din eşantionul considerat). Se poate desena o curbă care să reprezinte numai morţile anticipate (cauzate de boli incurabile) precum şi o curbă numai pentru cei care mor 'de bătrâneţe' (curba  morţilor senescente) (figura 5).

 

     Fig. 5 - Curba deceselor pe grupe de vârstă: a) totalitatea deceselor, b) decese senescente şi c) decese anticipate

 

     b) curba supravieţuitorilor pe grupe de vârstă, în care pe ordonată se trece  numărul celor care mai sunt în viaţă la o anumită vârstă (sau raportul dintre acest număr şi numărul de indivizi din eşantion) (fig.6)

      Fig.6 - Curbe de supravieţuire realizate pentru eşantioane de oameni care au trăit în locuri şi timpuri diferite: ; 1-SUA, albi (1939-1941); 2-SUA, albi (1929-1931); 3-Italia (1930-1932); 4-SUA, albi (1900-1902); 5-Japonia (1926-1930); 6-Mexic (1930); 7-Noua Zeelandă (1934-1938)  8-India (1921-1930)

      c) curba ratei mortalităţii pe grupe de vârstă: pe ordonată se trece rata mortalităţii (sau probabilitatea morţii) la diferite vârste (figura 7)

     Fig.7 - Rata mortalităţii calculată pe un eşantion uman şi exprimată procentual în funcţie de vârsta indivizilor 

     Fig.8 - Reprezentare semilogaritmică a ratei mortalităţii cailor în funcţie de vârstă 

 

     Această curbă poate fi realizată şi în coordonate semilogaritmice (figura 8), pe ordonată trecându-se logaritmul ratei mortalităţii. Curba semilogaritmică a ratei mortalităţii se mai numeşte curba Gompertz, după numele celui care a publicat-o pentru prima dată (în 1825) şi este folosită aici pentru a indica dependenţa de vârstă a logaritmului probabilităţii morţii (sau al ratei mortalităţii)

     Funcţia Gompertz este considerată o lege a mortalităţii, la fel ca şi  alte funcţii cum sunt cele ale lui Moivre, Babbage, Sang, Laurent sau Makeham (Postelnicu & Tăutu, 1971).

     Funcţia Gompertz se exprimă în forma sa diferenţială:

 

     - dn/n dt = Ro eat

 

iar în forma sa integrată:

                                            Ro(1 - e at)/a

                            Nt = No e

 

unde R0 şi a sunt nişte constante arbitrare.

     Makeham (1867) (citat în Rosenberg et al.1973) a modificat în două rânduri funcţia lui Gompertz pentru a o face mai aptă să se suprapună perfect punctelor reprezentând datele experimentale. Mai întâi a adăugat un al treilea termen independent de timp, apoi un al patrulea care depindea liniar de timp.

     în 1973, Rosenberg et al. au pledat pentru utilizarea unei noi funcţii, găsite de unul dintre coautori (L. G. Smith), funcţie în care rata mortalităţii creşte cu vârsta după o lege a puterii:

 

     -dn/n dt = A tn

 

sau, după integrare :

 

                       -A t (n+1)/ (n+1)

     Nt = No e

 

în care n ia valori cuprinse între 4 şi 5 şi nu depinde de timp, iar A este un termen care depinde puternic de timp.

     Literatura de specialitate este relativ bogată în formule şi funcţii utilizabile pentru exprimarea mortalităţii. Există, printre altele, funcţia Weibull (Juckett & Rosenberg, 1993) care pare să descrie mai bine mortalitatea produsă de o singură cauză în comparaţie cu funcţia Gompertz, care pare mai potrivită pentru a înfăţişa mortalitatea indiferent de  cauză.

     Pentru a face mai clară semnificaţia parametrilor gerontologici este bine să fie analizate câteva situaţii posibile, şi anume:  (i) cea a unei populaţii ipotetice în care indivizii nu îmbătrânesc şi nu mor, (ii) cea a unei populaţii ai cărei membri nu îmbătrânesc dar pot muri şi (iii) cea a populaţiei formată din indivizi care îmbătrânesc şi mor.

     În primul caz este evident că rata mortalităţii R este constantă şi egală cu zero, populaţia născută la o anumită dată păstrându-şi intact şi pentru totdeauna efectivul.

     În cazul al doilea, în care unii indivizi pot suferi accidente fatale, rata mortalităţii va fi mai mare decât zero dar va fi constantă, adică nu va depinde de vârsta indivizilor, deoarece moartea, atunci când are loc, survine absolut aleatoriu. Relaţia R = - dn/n dt se poate scrie dn/n= -Rdt. Prin integrare între limitele 0 şi t pentru timp şi no şi nt pentru numărul celor din eşantion (no) şi numărul celor care ating dar nu depăşesc vârsta t (nt), se obţine:

    

     ln (nt/no) = -RT   sau

 

     nt = no e-Rt

 

     În locul lui R, care este probabilitatea de deces în unitatea de timp, se poate folosi raportul 1/T, unde T este durata medie de viaţă a indivizilor, relaţia devenind:

 

     nt = no e-t/T

 

     Populaţia  alcătuită din indivizi care nu îmbătrânesc, dar pot muri accidental, scade pe măsură ce trece timpul,  perioadă de înjumătăţire fiind:

 

     T = (ln 2)/R = T ln 2 = 0,693 T

    

     La oameni, cea mai mică rată a mortalităţii se întâlneşte la vârsta de 11 ani.  Dacă această rată ar rămâne constantă indiferent de vârstă iar oamenii nu ar îmbătrâni de loc, se poate calcula cu uşurinţă, folosind relaţiile de mai sus, că durata medie de viaţă ar fi de 865 de ani iar efectivul unei cohorte (alcătuită din indivizi născuţi la aceeaşi dată) ar scădea la jumătate după 600 de ani. Nici în acest caz nu s-ar putea vorbi de o durată maximă potenţială de viaţă, deoarece un număr mic de indivizi ar putea fi ocoliţi de accidente şi ar fi nemuritori, deşi, odată cu trecerea timpului, numărul acestora s-ar apropia de zero.

     Consideraţiile de mai sus au plecat dela ipoteza conform căreia un accident este fie mortal, fie suportat fără urmări, organismul având capacitatea de a repara integral leziunile. în realitate, această capacitate este limitată iar starea de sănătate a indivizilor se degradează proporţional cu numărul şi gravitatea accidentelor cărora le supravieţuiesc. Luând în considerare şi existenţa proceselor senescente, se poate spune că organismele se 'uzează' astfel încât probabilitatea morţii în unitate de timp (adică rata mortalităţii R) nu ar mai rămâne constantă ci ar creşte pe măsura înaintării în vârstă, chiar în absenţa senescenţei. Ea poate fi considerată constantă numai pentru intervale mici de timp.

     Relaţia dn/n = -Rdt se poate integra ca şi în cazul precedent dar numai pe un interval mic de timp Dt, obţinându-se ln nt/no = -RT sau nt=noe-Rt, unde nt este numnărul supravieţuitorilor la sfârşitul intervalului de timp Dt iar no este numărul celor care mai trăiesc la începutul acestui interval.

     Se observă analogia dintre rata mortalităţii şi expresiile probabilităţilor de realizare a diferitelor evenimente aleatorii, cum ar fi, de exemplu, dezintegrarea nucleelor radioactive, cu menţiunea că în cazul dezintegrării, probabilitatea este constantă pe toată axa timpului.

     În cazul unei populaţii ai cărei membrii îmbătrânesc şi mor, trebuie cu atât mai mult luat în considerare faptul că probabilitatea morţii în unitatea de timp (rata mortalităţii) creşte exponenţial după legea  R = Roeat + A, unde a este o constantă egală cu panta curbei semilogaritmice Gompertz iar Ro este rata mortalităţii extrapolată la timpul t = 0

     Între panta curbei Gompertz şi logaritmul ratei extrapolate a mortalităţii (Ro) există o relaţie de proporţionalitate inversă care, în reprezentare grafică, arată astfel (fig.9):

 

     Fig. 9 - Relaţia dintre panta a a curbei Gompertz şi logaritmul ratei mortalităţii extrapolate pentru vârsta naşterii.

  

     În figura 10 sunt redate câteva curbe Gompertz obţinute de la populaţii umane care au trăit în epoci diferite, precum şi de la populaţii de indivizi aparţinând unor diferite specii de vieţuitoare.

 

 

     Fig.10 - Curbe semilogaritmice Gompertz pentru : A-şobolani masculi; B-egipteni masculi; C-albi americani masculi (1949-1951); D-americani masculi; E-femei albe americane (1949-1951); F-Drosophila melanogaster

 

     Se  remarcă  faptul  că mărimea pantei curbei Gompertz se schimbă brusc la o anumită vârstă; în cazul populaţiilor umane, această vârstă este în jur de 30 de ani, acesta fiind momentul în care efectele senescenţei devin manifeste. Din acest moment, rata mortalităţii se dublează la fiecare 8 ani. Panta curbei corespunzând intervalului 11-30 de ani ar reflecta efectul cumulat al accidentelor mortale şi al acelora care, deşi fără a fi mortale, generează leziuni ireparabile. între vârstele de 11 şi 30 de ani, intervalul care ar corespunde dublării ratei mortalităţii este 40 de ani.

     Witten (1988) împarte mortalitatea populaţiei umane în trei categorii. Prima se referă la pierderile înregistrate în perioada timpurie a vieţii (mortalitate neonatală), a doua reprezintă morţile clasice gompertziene iar a treia  reprezintă morţile geriatrice (la vârste foarte înaintate). Modelul elaborat de Witten explică abaterile de la legea Gompertz, caracteristice vârstelor foarte înaintate.

     Carey et al. (1992) remarcă şi ei că într-o populaţie de muşte rata mortalităţii descreşte la vârste înaintate.

     Curtsinger et al. (1992) studiază mortalitatea la Drosophila melanogaster. După părerea lor, este vorba de o curbă a mortalităţii care corespunde unui model Gompertz cu două trepte, fără o creştere a ratei mortalităţii după vârsta de 30 de zile (care este o vârstă înaintată pentru muşte). Aceste date sunt contrare paradigmei duratei de viaţă limitată care postulează pentru vârste foarte înaintate o perioadă scurtă de accelerare  intensă a ratei mortalităţii.

     Neassey et al. (1988) dezvoltă un model al mortalităţii ce rezultă atât din efecte hormetice (stimulatoare) cât şi toxice ale factorilor de mediu, bazat pe ideea că logaritmul ratei mortalităţii specifice vârstei este o măsură liniară a intensităţii medii a injuriilor suferite din partea mediului de o populaţie de vieţuitoare aparţinând aceleiaşi specii. Componenta care reduce mortalitatea (longevitatea hormetică) este considerată a fi reversibilă, iar efectele toxice s-ar acumula ireversibil. După administrarea cronică în doze mici a unor substanţe toxice s-a demonstrat că, în unele cazuri, longevitatea hormetică poate mări durata de viaţă chiar în prezenţa unei toxicităţi concomitente. Chiar atunci când toxicitatea este evidentă, fenomenul de hormesis poate ameliora mortalitatea.

     Aşa cum s-a mai spus, analiza curbei deceselor în funcţie de vârstă şi de cauzele morţii permite obţinerea curbei deceselor anticipate şi a curbei deceselor senescente. Dacă se desenează curbe ale supravieţuirii (desigur, retroactiv) pentru cei care au murit 'de bătrâneţe' se obţin curbe apropiate de forma rectangulară, aşa cum se vede şi din fig.6 care scoate în evidenţă că şi îmbunătăţirea condiţiilor de viaţă duce la acelaşi rezultat (pe grafic).

     Hayflick susţine că în cazul în care cancerul ar fi eradicat, speranţa de viaţă la naştere ar creşte cu numai 2 ani iar dacă s-a eradica şi bolile cardio-vasculare, s-ar mai câştiga 17 ani. După  calculele lui Dublin (1949), eradicarea cancerului ar creşte durata medie de viaţă cu 1,5 ani iar eliminarea maladiilor cardio-vasculare şi renale, cu 7,5 ani. Dacă toate bolile ar fi eradicate iar oamenii ar fi perfect protejaţi de consecinţele diverselor accidente, curba supravieţuirii ar deveni rectangulară. După o viaţă în deplină sănătate, spune Hayflick (1974) 'moartea ar surveni printr-o rapidă prăbuşire a funcţiilor vitale, la împlinirea vârstei maxime de viaţă. Această vârstă de 120 de ani a rămas neschimbată de când există omul  pe pământ'.

 

       Principalele teorii ale mortalităţii

     Aşa cum s-a amintit mai sus, o consecinţă importantă a senescenţei este creşterea ratei mortalităţii pe măsura înaintării în vârstă a indivizilor. Deşi rata mortalităţii se referă la totalul unei populaţii de indivizi, Strehler (1962) admite posibilitatea de a deduce unele fapte privind senescenţa indivizilor ce alcătuiesc acea populaţie pe baza studiului parametrilor gerontologici ai  populaţiei.

     Pentru a  fi corect, un model teoretic al mortalităţii trebuie să fie compatibil cu expresiile matematice ce descriu dependenţa de vârstă a ratei mortalităţii, în special cu referire la porţiunea gompertziană (exponenţială) a acestei curbe.

     Ca orice teorie, şi teoriile mortalităţii trebuie să  se bazeze pe ipoteze care să nu vină în contradicţie cu observaţiile şi, de asemenea, să evite să facă predicţii incompatibile cu legile naturii. în mod particular, teoriile mortalităţii trebuie să îndeplinească trei criterii:

     -să fie compatibile cu funcţia Gompertz R = Ro eat (sau cu o altă funcţie analogă dacă aceasta este în mod justificat mai potrivită pentru descrierea mortalităţii populaţiei considerate)

     -să fie compatibile cu corelaţia inversă dintre ln Ro şi a (fig.9) (în termeni mai sugestivi, acest criteriu înseamnă că, de exemplu, în ţările cu rată mică a mortalităţii, unde se presupune că se trăieşte mai bine, panta curbei Gompertz ar trebui să fie mai mare decât în ţările în care se trăieşte prost şi unde rata mortalităţii este mai mare)

     -să fie compatibile cu datele experimentale care arată că pe măsura trecerii timpului, principalele funcţii biologice manifestă un declin cvasi-liniar; capacitatea funcţională globală a omului, de exemplu, pare să marcheze anual o pierdere de 0,8%-0,9% din capacitatea funcţională existentă la vârsta de 30 de ani (Strehler & Mildvan, 1960). 

     O primă categorie de teorii (Broda-Falla) sugerează o relaţie de proporţionalitate inversă între rata mortalităţii R şi vitalitatea V a organismului (socotită ca o însuşire fiziologică a organismului) care este maximă la naştere dar se micşorează cu timpul, proporţional cu cantitatea de vitalitate încă existentă în  momentul respectiv. Aceasta înseamnă că V = Voe-at , unde Vo este vitalitatea la timpul considerat zero (de exemplu, la naştere sau la 30 de ani). Aşa dar, R = k/V = k/Voe-at =keat /Vo

     Este suficient să se atribuie raportului k/Vo valoarea Ro pentru ca să se obţină relaţia lui Gompertz. Din păcate, teoriile din această categorie nu sunt compatibile cu cel de al treilea criteriu deoarece ele postulează o scădere exponenţială şi nu liniară a vitalităţii organismului, aşa cum pare a se întâmpla în cazul tuturor proceselor vitale (vezi fig. 2-4).

     A doua categorie de teorii (Simms-Jones) se bazează pe ipoteza conform căreia senescenţa apare ca urmare a acumulării de leziuni (L), iar rata acestei acumulări este proporţională cu nivelul  leziunilor deja acumulate,  adică L = Loeat, unde Lo este nivelul iniţial de leziuni (de exemplu, cel existent la vârsta de 30 de ani).

     Presupunând că rata mortalităţii R este proporţională cu nivelul leziunilor L (R = kL), se poate scrie  R = kLoeat şi, definind pe kLo ca Ro, se ajunge la relaţia lui Gompertz.

     Aceste teorii nu respectă nici ele criteriul 3 deoarece, dacă leziunile se acumulează exponenţial în timp, este puţin probabil ca declinul funcţiilor biologice să fie liniar; aceste teorii nu respectă nici criteriul 2, deoarece, în condiţii grele de viaţă, ar fi de aşteptat ca rata acumulării de leziuni să fie mai mare şi nu mai mică, aşa cum  reiese din aceste teorii.

     A treia categorie de teorii (Simmms-Sacher) introduce conceptul de stabilitate şi cel de fluctuaţii, susţinând că ceea ce ucide ar fi fluctuaţia şi, deci, în cele din urmă, nivelul de stabilitate al stării fiziologice a organismului.

     Deşi funcţiile fiziologice scad liniar cu vârsta, au loc în permanenţă oscilaţii ale lor de o parte şi de cealaltă a valorilor medii iar moartea survine atunci când o asemenea oscilaţie depăşeşte o amplitudine prag. Cu vârsta, din ce în ce mai multe fluctuaţii ating pragul letal.

     Printr-o ingenioasă tratare matematică se ajunge şi în acest caz la relaţia gompertziană, fără să se încalce criteriul 2 şi nici chiar criteriul 3; punctul slab al acestor teorii stă în faptul că, din punct de vedere cantitativ, prezic un declin mult mai lent şi mai mic decât cel observat.

     A patra categorie de teorii (Strehler-Mildvan) postulează că un organism este alcătuit din subsisteme supuse în permanenţă unor stress-uri care le silesc, pentru a reveni la starea normală, să solicite energie de la organism. în aceste teorii, vitalitatea este definită ca rata maximă cu care energia poate fi oferită pentru refacerea condiţiilor iniţiale ale unui subsistem. Vitalitatea întregului sistem poate fi definită ca o medie ponderată a vitalităţii tuturor subsistemelor.

     Moartea survine atunci când cererea de energie depăşeşte rata maximă cu care subsistemele pot interveni pentru a elibera această energie. Teoriile din această ultimă categorie par a îndeplini toate cele trei condiţii.

     Şi ele iau în consideraţie fluctuaţiile ce survin în ceea ce priveşte cererea de energie şi care îşi au originea în fluctuaţiile mediilor extern şi intern al organismului. Stress-urile provocate de aceste fluctuaţii se distribuie exponenţial, asemănător distribuţiei de tip Maxwell-Boltzmann a energiei cinetice a moleculelor de gaz.

     Astfel, frecvenţa stress-urilor de o mai mare intensitate creşte exponenţial, deşi rata cheltuielilor de energie scade liniar. Rata mortalităţii R va depinde proporţional de frecvenţa stress-urilor letale, adică a acelora care depăşesc capacitatea subsistemelor de a reveni la condiţiile iniţiale.

      În încheierea acestui subcapitol trebuie reamintit faptul că rata senescenţei nu este tot una cu rata mortalităţii (despre care s-a vorbit aici). Concluziile prilejuite de observaţii legate de rata mortalităţii pot fi, însă, valabile şi pentru rata senescenţei, cu condiţia să se accepte că leziunile biologice care explică mortalitatea sunt identice cu cele care explică scăderea viabilităţii fiziologice a celulelor, ţesuturilor şi organismelor. Trebuie, de asemenea, să se accepte că entalpia de activare a scăderii viabilităţii are o valoare apropiată de cea a mortalităţii (vezi capitolul 8).

 

       Cercetarea experimentală a senescenţei

     Studiul experimental al senescenţei presupune investigaţii în care  abordarea sistemelor biologice să se facă fie în manieră 'longitudinală', fie în manieră 'transversală'. Din raţiuni legate de simplificarea exprimării, cele două tipuri de cercetări vor fi denumite cercetări longitudinale şi cercetări transversale.

     Cercetările transversale iau în studiu o populaţie alcătuită din indivizi de diferite vârste; modificările senescente survenite la aceşti indivizi sunt notate, căutându-se o corelaţie a lor cu vârsta.

     O cercetare longitudinală a îmbătrânirii unui sistem viu presupune urmărirea variaţiei unor parametri măsurabili ai acestuia de-a lungul întregii sale vieţi, la intervale egale de timp (şi pe cât posibil mai mici).

     Modelele biologice la care se apelează într-o cercetare longitudinală sunt sistemele vii cu o durată redusă de viaţă.

     Un prim exemplu pentru un astfel de model este protozoarul suctorian Tokophrya infusionum a cărui durată de viaţă nu depăşeşte o lună. Trebuie menţionat faptul că, spre deosebire de alte protozoare, Tokophrya infusionum nu se înmulţeşte prin diviziune ci printr-un fel de înmugurire, 'născând' câte un embrion, continuându-şi viaţa individuală, îmbătrânind şi, finalmente, murind.

     Din rândul organismelor pluricelulare, nematodul Caenorhabditis elegans se dovedeşte a fi un model excepţional, atât prin durata sa de viaţă (care este de ordinul a 30 de zile) cât şi prin numeroase alte însuşiri legate de dimensiunile mici ale genomului celular şi de faptul că există predominant  în formă hermafrodită. Mult studiată este şi musculiţa Drosophila melanogaster, care trăieşte în mod normal aproximativ 30 de  zile.

     Soarecii şi şobolanii, care trăiesc cel mult câţiva ani, constituie, alături de alte câteva rozătoare mici, principalele modele experimentale pentru studiul longitudinal al îmbătrânirii mamiferelor.

     În ceea ce priveşte studiul longitudinal al îmbătrânirii celulelor, o bogată literatură de specialitate este consacrată senescenţei hematiilor dar şi a altor tipuri de celule, printre care de un interes deosebit se bucură fibroblastul, la care se studiază îndeosebi fenomenul de senescenţă clonală.

     Studiile cu caracter transversal se adresează în special organismelor cu durată mare de viaţă şi, în mod deosebit, omului.

     Principalele dificultăţi pe care trebuie să le depăşească gerontologul care studiază senescenţa umană sunt, în ordinea în care le trece în revistă Andres (1974) :

     - complexitatea extraordinară a genomului uman, care face dificil studiul comparativ al fenomenului de îmbătrânire la oameni atât de diferiţi din punct de vedere genetic; studiile efectuate pe perechi de gemeni univitelini ar fi în măsură să  anuleze acest impediment, dar acest tip de cercetare nu este la îndemâna oricui şi, pe de altă parte, ar limita drastic cazuistica

     - omul nu poate fi menţinut într-un mediu de viaţă bine definit pe durata întregii sale existenţe; dieta omului variază inevitabil în diferitele perioade ale vieţii lui. Oamenii de vârste diferite petrec etape din viaţa lor în epoci diferite, marcate de evenimente care pot avea un impact major asupra existenţei lor (perioade de război, catastrofe naturale etc.)

     -eşantionarea populaţiei umane în vederea studiilor transversale ale senescenţei este extrem de dificilă datorită, printre altele, şi gradului diferit al civilizaţiei în zone diferite ale globului.

     Existenţa acestor dificultăţi face ca cercetarea transversală a îmbătrânirii umane să fie mult mai accesibilă decât cercetarea longitudinală, fie şi numai pentru faptul că în cercetarea longitudinală este pe deplin posibil, ba chiar foarte probabil ca experimentatorul să trăiască mai puţin decât obiectul uman al investigaţiei sale. în plus, în multe cazuri, oamenii studiaţi sub aspectul senescenţei refuză la un moment dat să mai colaboreze şi nu se mai prezintă la control la intervalele stabilite de protocolul experimental.

     Andres (1974) se exprimă astfel în legătură cu cele două tipuri de cercetări: 'Într-o cercetare transversală gerontologică putem avea ideea lucrării în februarie, putem să stabilim metodologia de lucru în martie, să obţinem aprobarea fondurilor în aprilie, să recrutăm subiecţii în mai, să-i studiem în iunie şi să trimitem lucrarea unei reviste în iulie pentru a apărea în noiembrie şi a fi celebri de Crăciun. Dar să comparăm acest ritm cu cel dintr-o cercetare longitudinală în care corespondentul acelei singure luni iunie destinată colectării datelor este o perioadă de cel puţin 3 ani, 5 ani sau 10 ani'

     Multe dintre aceste dificultăţi dispar când cercetarea longitudinală se face pe animale de experienţă. Astfel, pentru a da un exemplu, dacă modelul ales este nematodul Caenorhabditis elegans, diferenţele dintre condiţiile de cercetare în acest caz şi cele din cazul utilizării subiecţilor umani, sunt izbitoare. Astfel, genomul nematodului este mult mai mic decât cel al omului iar secvenţa nucleotizilor majorităţii genelor acestui nematod este, astăzi, cunoscută, la fel ca şi filiaţia tuturor celulelor care provin din oul fecundat. Caenorhabditis elegans poate fi cultivat în condiţii axenice şi menţinut după dorinţă la valori bine precizate de temperatură, iluminare etc. Datorită dimensiunilor reduse (lungimea maximă este de 1 mm), sute de exemplare identice pot fi simultan urmărite în înaintarea lor în vârstă, durata necesară observării întregului ciclu de viaţă fiind rezonabil de scurtă (circa o lună) în comparaţie cu intervalul de un secol pentru observaţii similare făcute pe om.

     Luând în consideraţie aspectele menţionate (precum şi multe altele) rezultă că activitatea de cercetare ştiinţifică în domeniul senescenţei nu este uşoară; ea ar trebui să atragă, însă, cât mai mulţi oameni de ştiinţă prin promisiunile mari pe care le face explorarea unui teritoriu care este, la ora actuală, încă aproape necunoscut.

 

 

Cuprins

Capitolul 5