Capitolul 10

 

 

  

CONSIDERAŢII  LEGATE  DE  PERSPECTIVELE  TRATAMENTELOR  ANTI-SENECTOGENE

 

 

 

     Odată identificate cauzele primare ale îmbătrânirii (atunci când această descoperire va avea loc), pasul următor ar putea fi înlăturarea acestor cauze şi, prin aceasta, eliminarea senescenţei sau, cel puţin, micşorarea ratei ei de avansare. Succesiunea acestor etape pare îndeajuns de logică pentru a genera optimism.

     Trebuie spus, însă, că eventuala descoperire a cauzelor primare ale senescenţei, deşi importantă în sine, ar reprezenta un pas relativ mic pe drumul lung şi extrem de anevoios care duce la eradicarea senescenţei.

     Aşa cum s-a menţionat în această carte, una dintre condiţiile pe care ar trebui să le îndeplinească o cauză a senescenţei pentru a putea fi considerată primară este imposibilitatea de a fi evitată, cel puţin în condiţiile actualului nivel de dezvoltare al ştiinţei şi tehnologiei. Dacă, de exemplu, ar fi adevărat că senescenţa este determinată genetic printr-o anumită succesiune a nucleotizilor în macromolecula de ADN, identificarea genelor responsabile pentru procesul de îmbătrânire nu ar putea fi urmată imediat de modificarea sau înlăturarea lor prin tehnici de inginerie genetică.

     De altfel, pentru ca o cauză primară a senescenţei să poată fi atestată ca atare din punct de vedere ştiinţific, este necesar să se demonstreze experimental că înlăturarea acestei cauze duce, într-adevăr, la eliminarea senescenţei. Ne vedem, astfel, întorşi la punctul de plecare: în lipsa unei tehnologii capabile să elimine efectele unor factori pe care i-am considera drept cauze primare ale senescenţei, nu ar fi posibilă confirmarea faptului că aceste cauze au fost cu adevărat descoperite.

      Chiar dacă nu programul genetic ar fi cauza primară a îmbătrânirii ci unii factori fizico-chimici cum sunt fluctuaţiile termice locale, radiaţiile, radicalii liberi sau glicosilarea proteinelor, ar fi extrem de greu (şi imposibil astăzi) să fie eliminate aceste procese, fie şi numai pentru a aduce dovada că ele sunt adevăratele cauze ale senescenţei.

      Pe de altă parte, admiţând că tehnica actuală ar permite acest tip de  intervenţii, oportunitatea lor trebuie  temeinic fundamentată.

     O eventuală eradicare a senescenţei ar ridica probleme complicate de ordin etic şi deontologic. Este vorba de o afectare profundă a destinului celor care ar reuşi să se sustragă îmbătrânirii, dar şi a destinului celor care, din diferite motive, nu ar putea beneficia de un astfel de tratament. Aceştia din urmă vor fi expuşi, odată cu trecerea anilor, unei suferinţe suplimentare, ştiind că îmbătrânirea nu este în realitate rezultatul unui destin implacabil.

     În cazul în care toţi indivizii ar putea beneficia de tratamentul pentru înlăturarea senescenţei, sporirea duratei de viaţă ar duce la o importantă creştere demografică, şi nu este sigur că avantajele unei mai bune utilizări a experienţei de viaţă a celor dotaţi ar putea compensa dezavantajele unei supraaglomerări la toate nivelele.

      Modificările psihologice şi comportamentale ale celor care ar şti că au posibilitatea să trăiască extrem de mult sunt  greu de imaginat. Nu este sigur că toţi oamenii ar dori cu adevărat să trăiască vieţi de câteva ori mai îndelungate. Chiar dacă starea bună de sănătate s-ar păstra nealterată de-a lungul unei foarte mari perioade de timp, este greu de anticipat dacă evenimentele acestui răstimp vor fi în măsură să ţină permanent treaz interesul pentru viaţă al celor aflaţi într-o astfel de situaţie.

     Actualmente suntem încă departe de a cunoaşte cu precizie cauzele primare ale procesului de îmbătrânire  şi, evident, de a avea şanse reale de a le evita sau înlătura. Rămâne, totuşi, la îndemâna noastră încercarea de a veni în sprijinul mecanismelor naturale de apărare împotriva efectelor presiunii timpului.

     De-a lungul vremurilor, au fost imaginate numeroase demersuri ce vizau amânarea instalării bătrâneţii şi chiar întinerirea parţială sau integrală a organismului. Din păcate, rezultatele obţinute  au fost şi sunt neconcludente. Durata maximă a vieţii omului a rămas neschimbată de-a lungul celor 200.000 de ani de când şi-a făcut apariţia specia Homo sapiens sapiens. Dacă durata medie de viaţă a crescut mult în ultimele decenii, aceasta s-a datorat îmbunătăţirii condiţiilor de viaţă  precum şi progreselor medicinii, care au micşorat drastic mortalitatea prin decese anticipate.   

     Lucrarea de faţă nu îşi propune un studiu exhaustiv al terapiei antisenectogene. Cele câteva exemple preluate din lucrări ştiinţifice recent publicate sunt menite doar să creioneze o imagine cu privire la stadiul preocupărilor în acest domeniu.

     Multe speranţe s-au pus (şi se pun încă) în întocmirea unei diete antisenectogene care să atenueze consecinţele îmbătrânirii unor ţesuturi şi organe, cum sunt pielea, vasele de sânge, articulaţiile, ţesutul nervos etc., şi care să limiteze incidenţa bolilor asociate vârstei înaintate.

     De exemplu, se ştie (sau se crede) că utilizarea în alimentaţie a grăsimilor saturate creşte incidenţa bolilor cardio-vasculare. Treptat, aceste grăsimi au fost înlocuite (cel puţin în ţările dezvoltate) cu grăsimi mono sau polinesaturate de origine vegetală din grupul omega-6. Uleiurile dietetice hidrogenate s-au dovedit, însă, capabile să crească rata producerii de radicali liberi senectogeni precum şi a citokinelor proinflamatorii, scăzând, în acelaşi timp, producţia de citokine anti-inflamatorii de tipul Il-2, ceea ce poate duce la o incidenţă crescută a bolilor autoimune. Pare, de aceea, mai indicată utilizarea grăsimilor marine (grupul omega-3), în ciuda faptului că ele sunt mai dificil de manipulat datorită perisabilităţii lor crescute. Suplimentate cu substanţe antioxidante, aceste grăsimi oferă protecţie organismului faţă de bolile autoimune, atât de frecvent asociate senescenţei.

     O serie de alimente se bucură de reputaţia de a combate senescenţa. Usturoiul, de pildă, cunoscut şi ca antibacterial, antifungic, antioxidant, antitumoral şi detoxifiant, pare a avea proprietăţi antisenectogene. Svendsen et al. (1994) au adăugat extract de usturoi în mediul de cultură al fibroblaştilor proveniţi din pielea umană şi au constatat o semnificativă întârziere a instalării senescenţei clonale precum şi o depăşire a limitei Hayflick (a numărului maxim de diviziuni celulare succesive permise).

     Alimentaţia poate influenţa procesele senescente şi prin aportul caloric realizat. Velthuis-te Wierik et al. (1994) reduc cu 20% raţia alimentară a unui număr de 24 de voluntari (oameni neobezi, de vârstă mijlocie ) şi constată că, în comparaţie cu cei ce mănâncă după pofta inimii (ad libitum), cei cu restricţie alimentară pierd  în 10 săptămâni în medie 7,5 kg (în special ţesut adipos), îşi normalizează presiunea arterială, profilul lipidelor serice şi, în general, se simt bine.   

    Un accent deosebit a fost pus pe rolul vitaminelor în protecţia antisenescentă. Vitaminele pot, într-adevăr, acţiona ca modulatori ai senescenţei. La rândul ei, senescenţa afectează metabolismul vitaminelor, în special pe cel al vitaminelor D, B6, B12 şi riboflavină, astfel încât odată cu înaintarea în vârstă, necesarul în aceste vitamine trebuie în permanenţă corectat.

     În ceea ce priveşte vitamină A, se pare că administrarea ei în exces la vârste înaintate este mai dăunătoare chiar  decât  deficitul în aportul aceastui tip de vitamină (Sute & Vetter, 1994).

     Monji et al. (1994) arată că vitamina E poate juca un rol în împiedicarea acumulării intracelulare de lipofuscină, dar numai în cazul în care este administrată în prima jumătate a vieţii (experienţele au fost făcute pe şobolani).

     Este cunoscut rolul vitaminei C în formarea colagenului, în absorbţia fierului, în metabolismul acidului folic, al amino-acizilor, al hormonilor; se cunosc, de asemenea, proprietăţile antioxidante ale acestei vitamine. Gershoff (1993) susţine că, pentru a se obţine efecte antisenectogene, doza zilnică de vitamină C ce trebuie administrată trebuie să fie de multe ori mai mare decât doza necesară pentru prevenirea scorbutului.

     O atenţie deosebită este acordată necesarului de ioni şi de microelemente (care par a fi implicate în promovarea şi instalarea senescenţei, vezi capitolul 9). De exemplu, Rayssiguier et al. (1993) insistă asupra creşterii aportului de magneziu, ştiut fiind că lipsa lui creşte vulnerabilitatea organismului la stress-urile oxidative, la bolile degenerative şi contribuie la instalarea prematură a senescenţei.

     Interesul pentru terapia antisenectogenă a renăscut în ultimele decenii, în special ca urmare a succeselor înregistrate în cercetarea experimentală efectuată pe animale. Printre aceste succese se numără linia longevivă de Drosophila melanogaster, mutantul age-1 de Caenorhabditis elegans (realizat de Johnson), şoarecele lui Harrison (botezat de acesta Matusalem şi având o vârstă echivalentă cu cea de 156 de ani pentru oameni) şi alte numeroase specii de animale. Există unele cercetări care vizează extrapolarea la oameni a rezultatelor excelente obţinute prin restricţia alimentară impusă rozătoarelor, rezultate despre care se va vorbi ceva mai departe.

     Rose & Nusbaum (1994) consideră că principalele căi de abordare a cercetării privind terapia antisenectogenă la om ar trebui să fie:

     -testarea pe om a unor intervenţii care au avut succes la animalele de experienţă

     -identificarea genelor umane senectogene şi antisenectogene  pe baza posibilei analogii dintre acestea şi genele deja cunoscute ca fiind implicate în senescenţa unor specii de animale

    -utilizarea mai largă a tehnicii de determinare a limitei Hayflick prin cultivarea in vitro a celulelor umane în vederea testării eficienţei unor droguri presupuse a fi antisenectogene

     -amplificarea experienţelor privind efectele antisenectogene ale restricţiei calorice la oameni

     După cum se ştie, o serie de droguri extrase din plante de tipul ginseng se bucură de faima de a prelungi viaţa celor care le utilizează. Zhang et al. (1994) administrează drogul DX-9386 (care are în compoziţia lui ginseng, acorus, poligala şi hoelan) unor şoareci mutanţi denumiţi SAM  (senescence accelerated mouse), începând din luna a doua de viaţă şi până în luna 15-a şi constată creştera activităţii motorii spontane, evitarea creşterii în greutate caracteristică senescenţei şi prelungirea semnificativă a duratei de viaţă.

     He et al. (1994) constată că drogul Bushen Shengxue se dovedeşte util în combaterea senescenţei la şobolani. Printre efectele sale se numără şi creşterea activităţii ADN-metilazei (se ştie că senescenţa se asociază cu o hipometilare importantă a ADN).

     Numeroase alte substanţe chimice au fost propuse pentru tratarea senescenţei. Una dintre ele, L-arginina, reuşeşte să reducă ritmul formării legăturilor transversale (“cross-links”) între proteine, fiind un factor antiglicosilant. Administrată în doză de 50 mg/kg corp/zi la şoareci, reuşeşte să împiedice îngroşarea membranelor bazale şi acumularea în ele a colagenului de tip IV, adică împiedică progresia unor procese care sunt cu siguranţă senectogene (Radner et al., 1994)

     Idebenonul este un stimulent al factorilor de creştere neuronală şi are efecte antisenectogene la şobolani, cărora le ameliorează în special funcţiile cerebrale (Nitta et al., 1993).

     Administrată noaptea în apa băută de şoareci în vârstă de 15 luni, melatonina face ca durata medie a vieţii lor să crească de la 23,8 luni la 28,1 luni, cu păstrarea mult mai îndelungată a aspectului juvenil. Un efect asemănător (sporirea duratei medii de viaţă cu 12%) îl are grefarea epifizei prelevată de la şoareci tineri (Pierpaoli & Regelson, 1994) în ţesutul timic al unor şoareci bătrâni.

     Flumazenilul (un antagonist al benzodiazepinei) administrat la şobolani în doze de 4 mg/kg corp/zi le prelungeşte viaţa şi îi protejează împotriva diminuării funcţiei cognitive. Administrat la om, flumazenilul are efect nootropic, îmbunătăţind atenţia şi adaptarea (Marczynski et al., 1994).

     Rattan  & Clark (1994) testează proprietăţile antisenectogene ale drogului kinetin (un hormon sintetic de creştere a plantelor) asupra culturilor in vitro de fibroblaşti umani şi constată că adăugarea de 40-200 micromoli în mediul de cultură întârzie senescenţa clonală fără, însă, a creşte limita Hayflick. O acţiune similară o are drogul carnosin, adăugat mediului de cultură în doze de 20-50 mM. Este interesant că numai L-carnosin (adică dipeptidul beta-alanil-L-histidin) manifestă aceste proprietăţi, nu şi enantiomerul dextrogir D-carnosin şi nici produşii homocarnosin, beta-alanin sau anserin.

     Un drog antisenectogen foarte preţuit este L-deprenil (denumiri comerciale Selegiline, Jumex, Eldepryl, Movergan) care are o structură asemănătoare cu cea a feniletilaminei şi este un inhibitor al beta-aminooxidazei. El este, totodată, un simpatico-mimetic indirect, interferând cu metabolismul catecolaminelor. L-deprenil stimulează superoxid-dismutaza şi catalaza în special în creier, previne modificările senescente ale granulelor de neuromelanină în substantia nigra şi prelungeşte viaţa şobolanilor de experienţă. Administrat la bolnavi cu sindrom Parkinson sau Alzheimer, le îmbunătăţeşte starea generală şi, se pare, le prelungeşte viaţa. (Knoll, 1993).

     Glover et al. (1993) confirmă rezultatele mai sus menţionate arătând că L-deprenil (dar şi pergolidul) oferă celulelor protecţie faţă de speciile reactive de oxigen, în special prin stimularea superoxid-dismutazei. Administrat la şoareci în doze de 1mg/kg corp/zi,  L-deprenil creşte activitatea superoxid dismutazei şi a catalazei în cortex dar nu şi în hipocamp, cerebel sau ficat (Carillo et al., 1994).

     Zeng et al (1995) constată că, administrat în doze de 5 mg/kg corp/zi la şobolani bătrâni, L-deprenilul creşte numărul prelungirilor neuronale şi duce, în acelaşi timp, la scăderea numărului de astrocite în hipocamp. Concentraţia zincului în ţesutul nervos, care în mod normal scade cu vârsta, manifestă o creştere după tratamentul cu deprenil iar acumularea de lipofuscină se reduce proporţional cu doza administrată. Autorii ajung la concluzia că administrarea cronică a L-deprenil-ului la şobolanii bătrâni le îmbunătăţeşte funcţiile cognitive şi le prelungeşte atât durata medie cât şi cea maximă de viaţă.

     McCarty (1994) constată că administrarea de picolinat de crom la rozătoare duce la o substanţială prelungire a vieţii acestora. Deoarece este vorba de o substanţă insulin-sensibilizantă, autorul ia în considerare ipoteza conform căreia îmbătrânirea este asociată cu o reducere a activităţii efective a insulinei în creier, în glanda pineală şi în timus, ultimele două organe având implicări clare în procesul de senescenţă.

     Tranilastul este un produs antialergic care, printre altele, suprimă în mod specific sinteza colagenului de către fibroblaştii din piele. Yamada et al. (1995) constată, însă, că acest efect se manifestă numai în cazul fibroblaştilor care au în urma lor un număr mare de diviziuni succesive, fapt care ridică problema utilizării tranilastului în terapia antisenectogenă. 

     Tentativele de a întârzia sau de a stopa procesul de îmbătrânire a pielii (sau chiar de a promova întinerirea pielii) sunt deosebit de numeroase. Baldassarri & Calvani (1994) utilizează L-acetil-carnitina şi împiedică pe această cale creşterea dimensiunii adipocitelor subcutanate la sobolan, creştere care, în mod normal se produce odată cu înaintarea în vârstă şi care participă la îmbătrânirea pielii.

     Tehnicile de abraziune dermică permit pielii să-şi recapete în bună măsură aspectul juvenil în urma regenerării dermului. Se foloseşte atât abraziunea prin mijloace mecanice cât şi cea chimică. Abraziunea chimică ('chemical face peeling';) constă în aplicarea pe piele a unor soluţii menite să îndepărteze straturi mai mult sau mai puţin numeroase ale dermului şi, după regenerare, să estompeze ridurile şi celelalte imperfecţiuni ale tegumentului survenite cu trecerea timpului. Principalii agenţi chimici utilizaţi sunt  acidul alfa hidroxic, acidul tricloracetic şi fenolul.

    Utilizarea dehidroepiandrosteronului (DHEA) în combaterea senescenţei rămâne o problemă deschisă, atât timp cât lipseşte aprobarea forurilor de resort (în S.U.A., de exemplu, a organismului intitulat U.S. Food and Drug Administration).

     DHEA, definit ca steroid anabolic, este hormonul steroid cel mai abundent în organismul uman (putând fi convertit atât în testosteron cât şi în estrogeni) dar şi cel mai puţin înţeles în ceea ce priveşte funcţiile sale. Este secretat de glanda suprarenală în cantităţi din ce în ce mai mari până la vârsta de 25 de ani, după care are loc o diminuare a secreţiei, astfel încât la 90 de ani nivelul secreţiei atinge numai 10% din cel existent la 25 de ani. Din acest punct de vedere, DHEA poate fi considerat un biomarcher al vârstei, alături de alţi hormoni ca estrogenii, testosteronul, melatonina sau hormonul de creştere. Regelson (citat în Bilger, 1995) arată că, administrat în doze mari, DHEA permite ameliorarea sau vindecarea multor boli asociate cu vârsta înaintată şi că, împreună cu melatonina (care ar reseta ceasornicul biologic), ar oferi vârstnicului 30 de ani de viaţă în condiţii de sănătate. Elizabeth Barrett-Connor (citată în Bilger,1995) a publicat în 1986 rezultatul studiilor efectuate pe un lot de 143 vârstnici de sex masculin cărora administrarea de DHEA le-a redus cu 50% riscul de a contracta boli cardiovasculare. Tot ea a administrat şoarecilor DHEA şi a notat o mulţime de efecte pozitive, în mod special asupra sistemului imunitare, cu consecinţe benefice în vindecarea unor boli cum sunt diabetul, cancerul pulmonar, de sân sau de piele. Neaprobarea utilizării DHEA în doze mari ca medicament antisenectogen se datorează faptului că poate provoca la animale de experienţă cancer hepatic (deşi mulţi autori se îndoiesc de veridicitatea acestei constatări).

      Deoarece la ora actuală teoria radicalilor liberi a senescenţei se bucură de o mare răspândire, nu este de mirare că marea majoritate a medicamentelor propuse pentru combaterea îmbătrâniirii este menită să anihileze radicalii liberi reprezentaţi de speciile reactive de oxigen. Pe lista drogurilor propuse se află, de exemplu, fenilbutilnitrona care, aşa cum arată Carney (citat în Rusting, 1987) reduce pe această cale nivelul proteinelor oxidate din creierul unor animale vârstnice până la valori caracteristice tinereţii. 

    În tabelul următor sunt prezentate mai multe substanţe care ar putea fi utilizate în arsenalul medicamentos destinat combaterii efectelor senectogene ale radicalilor liberi.

 

Moleculă

Activitate

Superoxid dismutază

Converteşte superoxidul la H2O2

Glutation peroxidază  şi catalază

Convertesc H2O2 la H2O şi O2

Vitamina E şi beta-caroten

Previn atacul radicalilor liberi asupra membranelor

Vitamina C şi acidul  uric

Previn atacul radicalilor liberi asupra moleculelor din citoplasmă

Chelatori de metale

Limitează cataliza reacţiilor oxidative de către metalele de tranziţie

Proteaze

Fragmentează proteinele oxidate până la polipeptide

Peptidaze

Continuă fragmentarea polipeptidelor până la  amino-acizi

Fosfolipaze

Decupează părţile lezate ale   fosfolipidelor membranare

Acetil transferaze

înlocuiesc acizii graşi lezaţi   ai lipidelor

Glutation peroxidază şi transferază

Repară acizii graşi oxidaţi  fără eliminarea unor segmente prea mari ale membranei

Exonucleaze şi  endonucleaze

Elimină segmentele lezate ale ADN

Glicolaze şi polimeraze

Completează lipsurile din ADN  generate de nucleaze

Ligaze

Desăvârşesc reparaţiile ADN

 

    

     Se cunoaşte interesul care a fost stârnit de tratamentul geriatric cu novocaină; se cuvine, însă, să spunem că şi rezultatele acestui tratament, ca de altfel, ale tuturor tratamentelor similare medicamentoase rămân discutabile.

     Trebuie făcută o distincţie netă între efectele diferitelor tratamente geriatrice, ţinând seama de modul în care sunt prezentate ele în lucrările de specialitate în care unii autori raportează creşteri ale duratei medii de viaţă iar alţii creşteri ale duratei maxime de viaţă (evident, există şi lucrări în care se vorbeşte despre ambele tipuri de durată de viaţă).

     Creşterea duratei medii de viaţă se obţine, aşa cum s-a mai menţionat, în primul rând, prin eliminarea morţilor anticipate în rândul populaţiei şi, în general, prin micşorarea morbidităţii. La sporirea duratei medii de viaţă contribuie în mod hotărâtor gradul de civilizaţie, manifestat şi prin atenţia acordată de societate problemelor legate de îngrijirea sănătăţii şi de protejarea mediului ambiant. Cunoscutul gerontolog Michal Jazwinski afirmă că 'ideal ar fi să trăim o viaţă lungă şi sănătoasă, după care să urmeze un declin rapid şi să murim cu cizmele în picioare, aşa cum se spune în filme'.

     Eventualele succese obţinute în încercarea de a încetini procesele de senescenţă ar putea fi  confirmate numai dacă s-ar obţine o creştere semnificativă a duratei maxime de viaţă. Tot Jazwinski, însă, revine şi îşi exprimă convingerea că, mai devreme sau mai târziu, durata maximă a vieţii omului va creşte de la 120 de ani cât este astăzi, la 400 de ani (fără a preciza căile prin care se va putea realiza acest salt) (citat de Rusting, 1992).

     Trebuie spus fără echivoc că din datele existente în literatura de specialitate se desprinde concluzia că singurul mijloc unanim recunoscut de a mări până la aproape de două ori durata maximă a vieţii este (cel puţin la unele specii) restricţia alimentară.

     A supune un organism la un regim de restricţie alimentară înseamnă a-l obliga să ingere mai puţină hrană decât ar dori şi decât o face în mod obişnuit.

     Restricţia alimentară se poate realiza sub formă de restricţie calorică sau sub formă de restricţie dietară.

     Restricţia calorică presupune reducerea cantităţii de hrană ingerată de un organism (în unitate de timp),  asigurându-i-se, însă, necesarul de vitamine şi de microelemente şi păstrându-se neschimbată proporţia în care participă la alcătuirea hranei diferitele principii alimentare (proteine, glucide, lipide, minerale etc.). Această proporţie, considerată optimă, precum şi tipurile de alimente care compun hrana, sunt stabilite pe baza preferinţelor naturale arătate de organismul respectiv.

     În regimul de restricţie calorică, energia termică pe care o disipează în unitate de timp prin metabolizare completă  hrana oferită animalului de experienţă este mai mică decât energia termică eliberată prin arderea  cantităţii de hrană pe care acelaşi animal ar ingera-o în acelaşi interval de timp dacă ar fi lăsat să mănânce  'pe săturate' sau, cum se mai spune, ad libitum. Este vorba, desigur, de acelaşi tip de hrană standardizată din punct de vedere al ingredientelor şi al proporţiilor în care intervin acestea în compoziţia hranei.

     Se poate spune, ţinând seama de caracterul echilibrat al compoziţiei hranei, că restricţia calorică este o formă de subnutriţie fără a fi, însă, şi malnutriţie.

     Nivelul restricţiei calorice se reprezintă printr-o valoare procentuală care poate varia de la 0% (fără nici o restricţie, animalul fiind lăsat să consume atât cât doreşte din hrana pusă în cantităţi mari la dispoziţia lui) şi până la 100% (restricţie totală sau inaniţie). 

      În cercetarea experimentală se utilizează restricţii calorice de 40 sau 50%, adică se administrează subiectului experienţei 60% sau, respectiv, 50% din hrana pe care acesta o consumă, în mod obişnuit, ad libitum, în unitate de timp.

     Datele acumulate până în prezent arată că restricţia calorică de 40% este gradul cel mai sever de restricţie alimentară care permite, totuşi, organismului să rămână într-o stare de deplină sănătate (şi care, aşa cum se va arăta în continuare, îi oferă chiar mai mult  decât atât).

     Există mai multe modalităţi practice (experimentale) prin care se realizează restricţia calorică. Cel mai adesea se oferă animalului de experienţă o raţie alimentară zilnică ce reprezintă 60% din cea pe care animalul o consumă în mod obişnuit pe zi ad libitum. în alte experienţe, animalul este hrănit doar odată la două zile, de exemplu în zilele de  luni, miercuri, vineri şi duminică, fiind lăsat să postească marţi, joi şi  sâmbătă. Apa de băut nu este supusă restricţiei.

     Restricţia calorică se poate realiza şi prin înfometarea animalului pe perioade mai lungi, urmate de perioade egale de timp în care animalul este hrănit ad libitum sau în care i se oferă acea cantitate de alimente considerată convenţional ca optimă.

     Restricţia alimentară poate fi aplicată de-a lungul întregii vieţi a animalului de experienţă sau pe perioade limitate de timp, corespunzând unor  epoci diferite din viaţa organismului respectiv.

     Cea de a doua formă de restricţie alimentară, restricţia dietară, poate lua, în principiu, o infinitate de forme. Ea constă în  reducerea procentului în care participă la alcătuirea hranei  diferitele  ingrediente ce intră în compoziţia raţiei zilnice. De obicei, dar nu obligatoriu, restricţia dietară se face fără restricţie calorică, această precauţie fiind necesară mai ales în acele experienţe care au ca scop identificarea factorilor responsabili pentru efectele diferitelor forme de restricţie alimentară.

     Restricţia dietară se adresează, în cele mai multe cazuri, proteinelor. De exemplu, cazeina din alimentaţia normală a şobolanilor reprezintă 20% din totalul hranei administrate. în experienţele de restricţie proteică acest procent poate coborî până la 6%, 5% sau chiar 3,5% (Rozovski & Temkin, 1984). Pe de altă parte, cazeina poate fi substituită cu proteine extrase din soia, lactalbumină etc., procentul în care participă aceste  proteine în compoziţia hranei  putând avea diferite valori.

     În alte cazuri, este micşorată cantitatea de grăsimi din hrană, reducere asociată sau nu cu modificarea procentuală a componentelor minerale ale dietei (Iwasaki et al., 1988b).

     Se pare că restricţia alimentară a fost utilizată pentru prima dată (având semnificaţia de factor experimental menit să influenţeze starea biologice a unui organism) în 1940, când Tannenbaum & Silverstone au testat efectele ei asupra incidenţei tumorilor maligne la şoareci. Experimentul lor a arătat clar că restricţia alimentară reduce semnificativ valoarea aceastei incidenţe, chiar şi la acele linii de şoareci care, genetic, sunt mai predispuse la cancerizare. Experimentul a scos, însă, la iveală, în mod neaşteptat, un efect constând din creşterea cu 50-100% a duratei medii şi maxime de viaţă a animalelor. Şoarecii supuşi restricţiei alimentare au rămas mai supli şi şi-au păstrat mult mai multă vreme decât cei din lotul de control o stare de sănătate excelentă (A.Tannenbaum & H.Silverstone, in Cancer, 1959, 1, 306, ed.R.W.Raven, citat în Bullough, 1971).

     Lucrările ştiinţifice având ca obiect de studiu efectele biologice ale restricţiei alimentare au devenit  din ce în ce mai numeroase. într-o lucrare de sinteză intitulată 'Cercetări aupra restricţiei alimentare: trecut şi prezent', B.P.Yu (1990) trece în revistă rezultatele publicate în 109 lucrări între anii 1976 şi 1989. De atunci, interesul privind efectele benefice ale dietelor restrictive pare să fi crescut mult, judecând după numărul tot mai mare de lucrări apărute în toată lumea.

     În prezent se admite că 'restricţia alimentară este cea mai eficientă şi mai convenabilă metodă capabilă să amelioreze procesele patologice şi să prelungească durata de viaţă a organismelor' (Yu, 1990). Această afirmaţie este aproape identică cu aceea ce poate fi citită în cartea 'Handbook of Nutrition, Health and Aging', (D.M.Watkin, 1983) şi anume, 'restricţia calorică este, pentru moment, singura intervenţie experimentală care poate modifica rata senescenţei la mamifere', fapt pe care celebrul gerontolog Alex Comfort l-a calificat drept 'extraordinar' (Comfort, 1983).

    În marea lor majoritate, experimentele de restricţie alimentară au fost efectuate pe rozătoare, mai precis, pe şobolani (linia Wistar, Fischer 344, Sprague-Dawley, Long-Evans, Swiss albino etc., îndeosebi masculi) şi pe şoareci din liniile Emory, B10C3F, hibrizi F1 (majoritatea masculi dar şi femele din linia C3B10RF1). 

     Numeroase alte specii de vieţuitoare au fost supuse dietelor restrictive începând cu unicelularele Tokophrya infusionum, nematodele Caenorhabditis elegans, păsări, cobai etc. împrejurări deosebite, unele cu caracter dramatic, permit observarea diferitelor forme de restricţie alimentară asupra stării de sănătate a omului.

     Există, de asemenea, situaţii în care unii oameni se supun voluntar unor restricţii alimentare mai mult sau mai puţin severe, aşa cum se întâmplă cu cei care obişnuiesc să postească din motive religioase; în altă ordine de idei, se citează cazul reputatului gerontolog american Roy Walford care, impresionat de rezultatele experienţelor efectuate pe rozătoare, a decis să se supună el însuşi unui regim similar de restricţie calorică (Sapolsky & Finch, 1991).

     Rezultatele experienţelor de restricţie alimentară sunt extrem de numeroase şi de diverse.

     Sohal et al. (1994) a calculat pe un lot mai mare de şobolani supuşi unei restricţii calorice de 40% că durata maximă de viaţă  a crescut cu 43% iar timpul de dublare a ratei mortalităţii a crescut cu 61%.

     O serie de substanţe ale căror concentraţii în ser sau în plasma sangvină au tendinţa naturală de a creşte odată cu înaintarea în vârstă, aşa cum sunt corpii cetonici, trigliceridele, glucoza, colesterolul, fosfolipidele, creatinina, vitamina E etc., se menţin mult timp în limitele unor valori constante de concentraţie la şobolanii supuşi restricţiei calorice (Masoro et. al, 1983; Masoro et al., 1989b; Yu et al., 1984; Liepa et al.,1980; Laganiere & Yu, 1989). La fel se întâmplă cu hormoni ca insulina, glucagonul, calcitonina, progesteronul şi hormonii paratiroidieni (ale căror concentraţii plasmatice cresc în mod normal cu vârsta) care, sub efectul restricţiei calorice rămân în permanenţă la valorile caracteristice tinereţii (Reaven & Reaven, 1981; Masoro et al., 1983; Kalu et al., 1988). Scăderea concentraţiei de testosteron la şobolanii masculi trecuţi de trei luni de viaţă nu mai are loc dacă aceştia sunt supuşi restricţiei calorice cronice începând de la vârsta de 6 săptămâni.

     Restricţia alimentară face ca tendinţa de scădere cu vârsta a numărului de receptori beta-adrenergici şi dopaminergici să nu se mai manifeste, iar capacitatea de răspuns a acestor receptori să nu mai scadă cu vârsta. (Scarpace & Yu, 1987).

    În mod obişnuit, cantitatea de colagen din plămâni, ficat, rinichi, muşchi etc. creşte la şobolanul bătrân; creşte, în acelaşi timp şi  numărul de legături transversale între lanţurile macromoleculelor de colagen. Toate aceste fenomene nu se mai produc sau au loc mult mai târziu şi cu intensitate mult mai redusă la şobolanii supuşi restricţiei alimentare pe viaţă (Yu et al., 1982; Harrison & Archer, 1987).

     Sinteza proteică, în general, scade cu vârsta la şobolanii hrăniţi normal; la cei supuşi restricţiei calorice, sinteza proteică nu scade ci, de multe ori creşte, în paralel cu creşterea degradării metabolice a proteinelor, ceea ce înseamnă că are loc o creştere a turnoverului proteic (Riketts et al., 1985).

     Efectele restricţiei alimentare asupra structurii acizilor nucleici şi asupra mecanismelor de reparare a leziunilor suferite de aceştia sunt mai puţin cunoscute; Halay-Zitling & Richardson (1993) constată, totuşi, că repararea leziunilor ADN este mai eficientă la şobolanii supuşi regimului de restricţie calorică.          

     Restricţia alimentară împiedică reducerea cu vârsta a numărului de mitocondrii în celulele post-mitotice      precum şi scăderea cu vârsta a activităţii unor enzime mitocondriale cum este citocrom-c-oxidaza (Laganiere & Yu, 1987; Rumsey et al., 1987).

     Un important beneficiar al restricţiei alimentare este membrana celulară, care îşi păstrează un timp mai îndelungat structura şi proprietăţile caracteristice etapelor de tinereţe din viaţa animalelor de experienţă. Grosimea şi rigiditatea membranei, care cresc cu vârsta la animalele hrănite în mod obişnuit, rămân nemodificate sau chiar scad la animalele supuse restricţiei alimentare. Scade, de asemenea, şi nivelul peroxidabilităţii lipidelor membranare.

     Celulele post-mitotice ale animalelor de experienţă acumulează lipofuscina într-un ritm mult mai lent (Iwasaki et al., 1988a).

     În general, celulele animalelor supuse restricţiei alimentare funcţionează mai bine în comparaţie cu cele aparţinând lotului de control. Ele răspund mai bine la insulină şi la glucagon; absorbţia la nivelul epiteliului intestinal este mai bună etc.

     Restricţia alimentară amână involuţia timusului şi declinul sistemului imunitar (Jung et al., 1982), previne pierderile de material osos şi sporeşte rezistenţa mecanică a oaselor (Kalu et al.1984), împiedică diminuarea contractilităţii muşchilor netezi ai aortei (Herlinhy & Yu, 1980) şi îmbunătăţeşte activitatea locomotorie atât din punct de vedere cantitativ cât şi sub aspectul coordonării mişcărilor (Ingram et al., 1987).

     Muradian & Shinkar (1993) arată că bioritmul circadian al şobolanilor vârstnici supuşi restricţiei calorice se apropie mult de cel al şobolanilor tineri.

     Efectele restricţiei alimentare depind şi de momentul din care animalul de experienţă este supus restricţiei, precum şi de durata restricţiei. Beauchene et al. (1986) compară un lot martor A de şobolani Wistar (hrăniţi ad libitum) cu un lot RA (şobolani supuşi restricţiei doar în primul an de viaţă),  cu un al treilea lot AR de şobolani supuşi restricţiei doar începând cu al doilea an de viaţă şi cu un al patrulea lot R supus restricţiei pe toată durata vieţii. Rezultatele au arătat că şobolanii din ultimul lot au trăit cel mai mult.

     Într-adevăr, nu este de mirare că toate efectele benefice menţionate mai sus conduc la un  rezultat global ce constă în ameliorarea stării sănătăţii şi în prelungirea însemnată a duratei vieţii animalelor supuse experienţelor de restricţie alimentară cronică.

     Dependenţa duratei de viaţă de cantitatea de hrană disponibilă este deosebit de evidentă la unicelularul Tokophrya infusionum.  Durata vieţii acestui microorganism este de numai câteva zile în condiţiile unei hrane abundente; dacă se intercalează perioade de post pe fondul unei alimentaţii abundente, durata de viaţă creşte la 10 zile şi şi ajunge la 14 - 21 zile atunci când perioadele de alimentaţie săracă alternează cu perioade de post (Strehler, 1962).

     Nematodul Caenorhabditis elegans trăieşte, în mod obişnuit, trei săptămâni. Au fost izolate, însă, câteva linii longevive; curând, s-a constatat că unele dintre exemplarele longevive erau marcate de defecte structurale şi funcţionale (paralizia muşchilor faringieni, lipsa chemotaxisului alimentar etc.) care le puneau în situaţia unor animale supuse restricţiei alimentare şi le creau, astfel, condiţiile necesare pentru prelungirea duratei medii şi maxime de viaţă (Klass, 1983) (există, însă, şi  celebrul mutant al lui Johnston, age-1, care trăieşte cu 70% mai mult decât  reprezentanţii liniei sălbatice şi care, aparent, nu este marcat de asemenea defecte).

     Aproape toate bolile asociate înaintării în vârstă sunt prevenite sau întârziate în apariţia lor (Masoro, 1993), deşi durata evoluţiei acestor boli, odată declanşate, nu este modificată. Aşa  se petrece cu şobolanii Fischer 344, o linie caracterizată printr-o morbiditate crescută în ceea ce priveşte leucemia; apariţia leucemiei este mult întârziată în condiţiile restricţiei calorice cronice fără, însă, ca intervalul de timp cuprins între declanşarea bolii şi moarte să fie modificat  (Shimokawa et al., 1993).

     După cum arată Matsuo et al. (1993), greutatea şobolanilor hrăniţi ad libitum creşte de la 384 g la 9 luni, la 455 g la 22 de luni şi scade puţin până la 420 g la 30 de luni. în cazul restricţiei calorice, evoluţia greutăţii diferă mult: 248 g la 9 luni, 273 g la 22 de luni şi 281 g la 30 de luni. Vârsta la care supravieţuiesc 50% dintre şobolani este de 29 de luni în cazul animalelor hrănite ad libitum  şi de 37 de luni la cei supuşi restricţiei calorice cronice.

     O primă întrebare care se pune este cea care se referă la precizarea factorului responsabil pentru toate aceste modificări. Teoretic vorbind, acest factor poate fi reducerea aportului energetic, dar poate fi şi modificarea calitativă şi cantitativă a uneia sau a alteia dintre componentele care alcătuiesc hrana.

     Reducerea grăsimilor şi a mineralelor nu pare a fi cauza principală a efectelor binefăcătoare ale restricţiei alimentare. Iwasaki et al. (1988a) au administrat şobolanilor raţii normale din punct de vedere caloric dar în care grăsimile şi substanţele minerale sunt reduse cu 40% ; ei constată că în aceste condiţii durata de viaţă a animalelor nu este modificată.

     Yu et al.(1985) constată că reducerea cantităţii de proteine cu 60% în condiţiile păstrării puterii calorice a hranei nu duce decât la o creştere cu 10-15% a duratei medii de viaţă a şobolanilor. Rozovski & Temkin (1984) administrează şobolanilor de 19 luni cazeină scăzută până la procente de  5%  sau la 3,5%, în loc de 20-25% cât este normal. Ei constată că numai la lotul cu restricţie severă proteică au putut depista modificări la nivelul proteinelor hepatice şi al ARN-ului, care devin similare celor caracteristice animalelor tinere. Toate aceste date demonstrează că nu diminuarea aportului proteic este cauza sporirii duratei de viaţă.

     Weindruch et al. (1986) au alcătuit 6 loturi de şoareci: animalele din lotul 1 au primit hrană ad libitum, cele din lotul 2 suferă o restricţie calorică de 25%, cele din lotul 3 sunt supuşi unei restricţii cu 55%. Restricţiile la care sunt supuse animalele din lotul 2 şi 3 încep imediat după momentul înţărcării, spre deosebire de loturile 4 - 6, unde restricţia începe din momentul naşterii. Animalele din lotul 4 suportă o restricţie calorică de 55%, cele din lotul 5 o restricţie de 55% la care se adaugă reducerea treptată a proteinelor iar cele din lotul 6 suferă o restricţie severă de 65%. Rezultatele arată că şoarecii din lotul 6 au trăit cel mai mult, unii atingând chiar impresionanta vârstă de 53 de luni. în loturile 3 -6, durata medie de viaţă s-a dovedit a fi mai mare cu 35 - 65% faţă de lotul 1 şi cu 20 - 40% faţă de lotul 2.

     Este adevărat că înlocuirea cazeinei cu proteine vegetale creşte durata medie de viaţă a şobolanilor de la 730 la 844 de zile (Iwasaki et al., 1988a). Se pare, însă, că acest efect este legat de o evoluţie mai bună a nefropatiilor care, ca şi leucemia, intervin cu mare frecvenţă de-a lungul vieţii şobolanilor Fischer 344 şi care reprezintă principala cauză a morţii lor.

    În prezent, se poate afirma cu certitudine că factorul principal în generarea efectelor restricţiei alimentare este chiar reducerea aportului de energie. Aşa dar, restricţia calorică şi nu cea dietară este cauza modificărilor benefice survenite la o multitudine de nivele structurale şi funcţionale ale organismului şi având ca rezultat global creşterea longevităţii.

     A doua întrebare se referă la mecanismul prin care restricţia calorică produce efectele amintite mai sus.

     Bullough (1971) încearcă să explice aceste efecte prin faptul că rozătoarele înfometate dorm mai puţin iar în restul timpului se află într-o permanentă mişcare în căutarea hranei.

     Cercetările lui Starnes et al. (1989) privind efectele exerciţiilor fizice asupra longevităţii şobolanilor şi asupra unor parametri biochimici cum sunt nivelul peroxidării lipidelor şi capacitatea de apărare antioxidantă arată, însă, că nu există deosebiri importante între animalele sedentare şi cele antrenate. Numeroase alte cercetări confirmă faptul că activitatea fizică nu prelungeşte viaţa; dimpotrivă, în unele cazuri, lipsa activităţii fizice reuşeşte această performanţă, aşa cum se întâmplă în cazul muştelor împiedicate să zboare (Sohal et al.1984).

     Bullough (1971), constatând hipertrofia glandelor suprarenale la şobolanii supuşi restricţiei calorice cronice, formulează o ipoteză conform căreia efectele restricţiei alimentare se datorează secreţiei sporite de hormoni corticosteroizi. El se bazează pe rezultatele cercetărilor lui Bellamy 1968 (D. Bellamy, Exp. Geront. 1968, 3, 327 citat în Bullough 1971) care, adăugând fosfat de prednisolon în apa de băut a unor şoareci aparţinând unei linii caracterizate de o durată medie de viaţă de numai un an, reuşeşte să prelungească viaţa acestor animale până la aproape doi ani, păstrându-le într-o stare bună a sănătăţii.

     Aceste rezultate nu au fost, însă, confirmate ulterior.

     Stewart et al. (1988) studiază efectele restricţiei alimentare cronice asupra răspunsului glandelor suprarenale la stress. Nivelul hormonilor corticosteroizi este, într-adevăr, mai mare la şobolanii tineri supuşi restricţiei calorice. în schimb, la şobolanii vârstnici, restricţia calorică realizează o reducere a nivelului hormonilor corticosteroizi în comparaţie cu situaţia existentă la şobolanii de aceeaşi vârstă hrăniţi ad libitum. Concluzia autorilor este că restricţia calorică reduce nivelul corticosteroizilor la animalele bătrâne, protejându-le, astfel,  faţă de stress.

     Restricţia calorică nu se însoţeşte şi de o reducere a intensităţii metabolismului pe unitate de masă corporală (McCarter & Palmer, 1992). în schimb, trăsăturile caracteristice ale proceselor metabolice legate de eficienţa arderii combustibililor oferiţi de hrană par a se ameliora considerabil. Şobolanii supuşi restricţiei calorice utilizează la fel de eficient hidrocarbonaţii ca şi cei hrăniţi ad libitum, în condiţiile în care nivelul glucozei şi insulinei plasmatice se menţine în limite scăzute. Acest fapt este deosebit de important, deoarece se ştie că atât glucoza cât şi produşii secundari ai metabolismului ei pot avea o acţiune dăunătoare asupra structurilor macromoleculare, în special prin glicosilare şi prin generare de radicali liberi.

     Într-adevăr, Masoro et al. (1989) arată că la şobolanii supuşi restricţiei calorice cronice, concentraţia de hemoglobină glicosilată este semnificativ mai mică decât la animalele hrănite ad libitum.

     Pentru a găsi o explicaţie mulţumitoare efectelor restricţiei calorice, Yu et al. (1990) îşi propun să depisteze elementele comune ce caracterizează producerea acestor efecte în toate situaţiile descrise. Ei consideră că un asemenea element comun este homeostazia celulară care, în opinia lor, este în permanenţă ameninţată de radicalii liberi şi, îndeosebi, de speciile reactive de oxigen, aceasta în condiţiile în care capacitatea de apărare antioxidantă a mediului intracelular scade cu vârsta.

     În opinia lui Yu et al. (1990), mecanismul prin care restricţia calorică îşi realizează efectele este legat de protecţia mediului intracelular faţă de atacul radicalilor liberi. în alţi termeni, restricţia alimentară întăreşte mecanismele automate de reglare a homeostaziei celulare care depind decisiv de (i) compoziţia, structura şi funcţia membranei, (ii) potenţialul redox al mediului celular şi (iii) capacitatea de detoxifiere de care dispune celula.

     Există numeroase dovezi care demonstrează că restricţia calorică are o acţiune stabilizantă asupra membranei celulare, printr-o modificare selectivă a proporţiei de acizi graşi cu lanţuri lungi polinesaturate, mai ales în cursul îmbătrânirii.

     Undie & Friedman (1993) constată că restricţia calorică previne complet efectele senescenţei asupra metabolismului fosfoinozitolului la şobolani, cel puţin în primele 24 de luni de viaţă.

     Laganiere et al. (1987) constată că restricţia calorică duce la creşterea nivelului acidului linoleic în membrane şi inhibă generarea malondialdehidei şi a hidroperoxizilor lipidici de origine membranară.

     Yu et al. (1992) observă că restricţia calorică previne scăderea fluidităţii membranelor celulare şi asociază acest fenomen cu încetinirea peroxidării lipidelor membranare ca efect al aceleiaşi restricţii calorice.

     Gomi et al. (1993) măsoară spectrele de rezonanţă electronică de spin recepţionate de la creierele unor şoareci hrăniţi ad libitum şi ale altora supuşi regimului de restricţie calorică (semnalele RES provin mai ales de la speciile reactive de oxigen care sunt radicali liberi). Autorii constată că restricţia alimentară  previne întârzierea clearance-ului spinului electronic care, în mod normal, survine odată cu vârsta.

     Confirmând faptul că restricţia calorică scade rata peroxidării lipidelor şi, prin aceasta, încetineşte ritmul de instalare a senescenţei, Matsuo et al. (1993) demonstrează experimental că restricţia calorică suprimă creşterea ce survine în mod normal cu vârsta în rata exhalării pentanului de către şobolanii hrăniţi ad libitum. Se ştie că rata exhalării etanului şi pentanului este considerată a fi un indice al gradului de peroxidare lipidică.

     În aceeaşi ordine de idei, în legătură cu  efectele peroxidante ale radicalilor liberi, trebuie menţionată lucrarea lui Youngman et al. (1992) care este consacrată studierii efectului restricţiei calorice asupra acumulării cu vârsta a proteinelor oxidate şi care demonstrează că restricţia calorică a redus ritmul acestei acumulări chiar şi la animalele care au primit doze însemnate de radiaţii ionizante.

     Datele experimentale trecute în revistă constituie un suport solid pentru ipoteza conform căreia efectele restricţiei calorice sunt realizate în special prin stânjenirea proceselor de peroxidare lipidică şi, în general, prin menţinerea unui grad crescut de protecţie a mediului celular faţă de atacurile radicalilor liberi.

     Numeroase alte ipoteze au fost emise de-a lungul timpului, printre care se numără cele legate de modificarea gradului de exprimare genică şi cele care subliniază importanţa menţinerii şi chiar a creşterii turnoverului macromoleculelor odată cu avansare în vârstă a organismelor.

     Din păcate, in ciuda tuturor acestor ipoteze şi teorii, mecanismul propriu-zis prin care restricţia calorică îşi realizează neaşteptatele sale efecte benefice rămâne, în mare parte, o enigmă.

 

  

 

Cuprins