înapoi                                                                                            înainte

 

Interacţiuni receptor - ligand în creier

 

           Celulele vii dispun de numeroşi receptori membranari cu ajutorul cărora sunt capabile să reacţioneze în mod adecvat la schimbările intervenite în mediul lor înconjurător, astfel încât să-şi poată îndeplini funcţiile ce le sunt atribuite în conformitate cu programul lor genetic.

          Există numeroase tipuri de receptori membranari.

Printre receptorii mai des întâlniţi în membranele neuronilor se numără:

-receptori pentru aminoacizi (acid aspartic, acid glutamic, acid γ-amino-butiric, glicina etc.)

receptori pentru acetilcolină

-receptori pentru monoamine (dopamină, serotonină, noradrenalină,  adrenalină etc.)

-receptori pentru peptide (endorfine, encefaline, dinorfine, insulină, somato-statină, vazopresină, neurotensină etc.)

- receptori pentru canabinoide

 

Moleculele cu care receptorii pot interacţiona (tranzitoriu şi într-o manieră specifică) poartă numele de liganzi.

Fireşte, receptorii mai sus menţionaţi sunt meniţi să interacţioneze, în primul rând, cu molecule sintetizate în organismul din care fac parte, molecule care au fost alese, în acest sens, prin chiar programul genetic al respectivului organism (molecule denumite liganzi naturali endogeni).

Există, însă, şi numeroase alte molecule, printre care medicamente, droguri de abuz, toxine etc. care, fără a fi liganzi naturali endogeni, pot interacţiona şi ele cu diverşi receptori, fiind numite, de aceea, liganzi exogeni.

Unii liganzi exogeni se pot lega la receptori, fără ca acest eveniment să aibă vreun efect asupra celulei şi fără a împiedica liganzii naturali să-şi producă efectul; asemenea liganzi sunt denumiţi liganzi neutri

Alţi liganzi exogeni, legându-se la receptori, pot produce un efect identic sau asemănător celui produs de ligandul natural, ocupând, de fapt, locurile de legare pe care receptorul le are rezervate pentru ligantul natural endogen; asemenea liganzi  poartă numele de liganzi agonişti.

În sfârşit, există liganzii exogeni care se ataşează receptorului fără a ocupa locul rezervat ligantului natural ci un alt loc aflat tot pe receptor, dar la o anumită distanţă. Asemenea liganzi pot afecta într-un fel sau altul efectul ligantului natural (liganzi exogeni modulatori) mergând până la abolirea lui (liganzi exogeni antagonişti). Ei desfăşoară o aşa numită reglare alosterică iar efectul lor poartă numele de efect alosteric, efect ce poate fi valorificat prin terapie medicamentoasă.

             http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-02/uotm-rts021313.php

 Dintr-un alt punct de vedere, receptorii membranari pot fi clasificaţi în receptori ionotropi şi receptori metabotropi.

Receptorii ionotropi sunt acei receptori plasaţi la nivelul porţilor unor canale ionice membranare pe care le pot deschide sau, după caz, le pot închide ca urmare a interacţiunii lor cu diferiţi liganzi. Au fost identificate două tipuri de astfel de canale: canale inhibitorii (de exemplu cele cu receptori pentru GABA sau cele cu receptori pentru glicină) şi canale excitatorii (de exemplu cele cu receptori pentru glutamat, sensibile sau nu la N-methyl-D-aspartate NMDA, sau cele cu receptori de tip 5HT3 pentru serotonină).

 Receptorii metabotropi sunt acei receptori care sunt cuplaţi cu proteine G, care inhibă adenilil-ciclaza şi modifică nivelul intraneuronal al AMP-ului ciclic (sau al GMP-ului ciclic), cunoscuţi ca mesageri secunzi intracelulari, capabili să declanşeze răspunsuri metabolice dependente de proteinkinaze.

Într-o lucrare din decembrie 2011 este pus în evidenţă rolul important pe care îl joacă o proteină (numită Ric-8) care se leagă la proteina G şi doar astfel îi permite acesteia să-şi îndeplineasă funcţia mai sus menţionată în lanţul ligand-receptor metabotrop-cAMP-proteinkinază-fosforilare-răspuns celular.

http://www.urmc.rochester.edu/news/story/index.cfm?id=3377

 

Receptori pentru aminoacizi:

Receptori pentru glicină

Ca urmare a interacţiunii receptorilor pentru glicină (plasaţi pe canalele de clor) cu ligandul lor natural endogen glicina, creşte permeabilitatea membranei neuronale la ionii de clor, ceea ce duce la hiperpolarizarea membranei în zonele aflate în vecinătatea acelui receptor. Respectivului neuron îi va fi mai greu să treacă în starea de excitaţie, glicina acţionând, deci, ca un mediator chimic inhibitor.

Unii receptori pentru glicină au afinitate şi pentru stricnină, pe care o leagă fără ca permeabilitatea membranei la ionii de clor să crească din această cauză. În schimb, accesul glicinei la receptorul deja ocupat de stricnină este blocat, astfel că neuronii respectivi devin hiperexcitabili. Stricnina se dovedeşte, astfel, a fi un ligand exogen antagonist glicinei.

De notat că moleculele de alcool etilic se comportă ca antagonişti competitivi ai receptorilor pentru glicină sensibili la stricnină.

 

Receptorii pentru GABA

Receptorii pentru acidul γ-amino-butiric (GABA) sunt foarte numeroşi în creier, fiind implicaţi în funcţionarea a 30-40% din totalul sinapselor din creier.

Receptorul pentru GABA este astfel alcătuit, încât atunci când interacţionează cu ligandul său natural (adică cu GABA), să reducă excitabilitatea neuronului din a cărui membrană face parte. După ce se desprinde de receptorul pentru GABA, ligandul GABA este recuperat de astrocitele (nevrogliile) vecine.

Există 3 tipuri de receptori GABA: GABA-A, GABA-B şi GABA-C.

Receptorii GABA-A şi GABA-C sunt receptori ionotropi, fiind plasaţi pe domeniile extracelulare ale canalelor de clor (mai exact, pe porţile canalelor de clor). Atunci când are loc interacţiunea dintre o moleculă de GABA cu un astfel de receptor, canalul de clor se deschide, permiţându-le ionilor negativi de clor să pătrundă în neuron, să-i hiperpolarizeze membrana şi, astfel, să-i scadă excitabilitatea.

În cazul în care, la un moment dat, concentraţia GABA depăşeşte un anumit pragreceptorii ionotropi se internalizează, pierzându-şi capacitatea de a mai lega mediatori.

Din rândul receptorilor GABA, cei de tip GABA-A sunt mai bine reprezentaţi numeric în creier, diversificându-se în şase subtipuri (α, β, γ, δ, ε şi χ).

Receptorii GABA de tip B sunt metabotropi, fiind cuplaţi cu proteine G care inhibă adenilil-ciclaza şi scad concentraţia intraneuronală de AMP ciclic, promovând şi ei (ca şi receptorii ionotropi) scăderea excitabilităţii neuronului respectiv.

cAMP (adenozin monofosfat ciclic) este un cunoscut mesager secund intracelular care declanşează răspunsuri metabolice dependente de proteinkinaza A. Această enzimă fosforilează canalele ionice, activând conductanţa pentru Na+ şi inhibând-o pe cea pentru K+, favorizând în ultimă instanţă excitaţia neuronală.

Există o legătură între sistemul GABA şi dependenţa de nicotină a unui organism. Nicotina reduce capacitatea GABA de a inhiba neuronii producători de dopamină, astfel încât fumătorii resimt o scădere a anxietăţii şi li se pare că se pot concentra mai bine şi că pot învăţa mai uşor (ei trăiesc o plăcere dopaminică). O dovadă în acest sens este şi faptul menţinând (experimental) nivelul GABA la valori ridicate, plăcerea  fumatului scade.

Moleculele de alcool etilic se leagă la receptorii GABA-A, facilitându-le răspunsul la GABA prin încurajarea influxului de ioni negativi de clor ce hiperpolarizează membrana neuronului. Efectul inhibitor al alcoolului etilic este, la acest nivel, asemănător celui generat de consumul de benzodiazepine. Apare, astfel, incoordonarea motorie alături de sedare şi anxioliză. Consumul cronic de alcool este urmat de modificări ale proporţiei în care sunt reprezentate cele trei tipuri de receptori GABA (precum şi modificări ale numărului acestora), fapt ce trebuie luat în considerare în explicarea manifestărilor ce au loc în condiţii de sevraj.

Unele persoane sunt înzestrate din naştere cu un anumit tip de receptori GABA-A ce dispun de o sub-unitate δ care, aparent, le permite să joace un anumit rol în controlul stării conştienţei de sine. Aceste persoane sunt mai sensibile la anestezice şi la alcool etilic. Prezenţa acestui tip de receptor GABA-A pare a contribui la agravarea (la femei) a sindromului premenstrual, precum şi la agravarea unor forme de epilepsie. Acest tip de receptori au o localizare non-sinaptică şi sunt întâlniţi în concentraţie mai mare în circumvoluţia dentată.

Cercetări publicate în martie 2010 arată că în dezordinea depresivă majoră, disfuncţia receptorilor GABA joacă un rol important.

http://www.sciencedaily.com/releases/2010/03/100301102803.htm

Agoniştii GABA sunt anxiolitici, sedativi, relaxanţi ai muşchilor, anti-convulsivanţi şi, în doze mari, anestezici. Numeroase medicamente fac parte dintre agoniştii (totali sau parţiali) ai GABA. Printre ele, un loc important îl ocupă benzodiazepinele şi barbituricele. Benzodiazepinele modulează pozitiv efectul GABA, numărându-se, astfel, printre tranchilizantele minore.

Printre liganzii antagonişti sunt picrotoxina (care este necompetitivă, blocând definitiv canalul de clor pentru toţi ionii ce ar putea trece prin el) şi bicuculina (care este competitivă, ocupând reversibil locul de legare al GABA). Un alt antagonist GABA, flumazenilul, este folosit pentru a contracara efectele benzodiazepinelor.

 

Receptorii pentru acidul aspartic

Receptorii pentru acidul aspartic sunt astfel construiţi, încât acidul aspartic să funcţioneze ca un neuro-transmiţător excitator, mai cu seamă la nivelul măduvei spinării, unde face pereche cu receptorii inhibitori pentru glicină, la fel cum GABA şi acidul glutamic formează o pereche inhibitor/excitatorie în creier.

 

Receptorii pentru acidul  glutamic

Exista 2 tipuri de receptori de glutamat: receptorii ionotropi şi receptorii metabotropi.

Receptorii ionotropi de glutamat sunt de câteva sub-tipuri, în funcţie de afinitatea lor mai mare pentru unii sau pentru alţii din agoniştii exogeni.

Există, astfel, receptori NMDA (capabil să interacţioneze cu compusul sintetic N-Metil-D-Aspartat), receptori AMPA (care leagă acidul α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionic) şi receptori de kainat.

Receptorii ionotropi de glutamat sunt conectaţi la canalele de sodiu. Atunci când interacţionează cu glutamat, canalul îşi deschide poarta, ionii pozitivi de sodiu pătrund în neuron, membrana acestuia se depolarizează iar neuronul devine mai excitabil.

Receptorii NMDA sunt singurii receptori cunoscuţi ca fiind reglaţi atât de ligandul lor natural (glutamat) cât şi de diferenţa de potenţial electric (voltaj) dintre mediul extracelular şi cel intracelular. Din această cauză, receptorii NMDA sunt importanţi în creşterea eficienţei sinapsei, prin aşa numitul fenomen de potenţare de lungă durată (LTP) ce are loc atunci când respectiva sinapsă participă în mod repetat în procesele de memorare şi de învăţare. Receptorul NMDA dispune de cel puţin cinci locuri de reglare, şi anume, unul pentru glutamat, altul pentru glicină, altul pentru magneziu, altul pentru zinc şi un al cincilea loc pentru substanţa halucinogenă fenciclidină.

Moleculele de alcool etilic ocupă locurile destinate legării glutamatului la receptorul NMDA, împiedicând, astfel, procesele excitatorii la nivel cerebral (trebuie spus că alcoolul inhibă deopotrivă şi receptorii non-NMDA, inhibând, astfel, transmisia impulsurilor nervoase prin sinapsele glutamatergice, mai cu seamă la nivelul nucleului accumbens).

Creierul alcoolicilor cronici reuşeşte, totuşi, să funcţioneze chiar şi în prezenţa efectului depresiv al alcoolului, deoarece îşi multiplică numărul de receptori NMDA. La încetarea consumului de alcool, însă, persoana în cauză devine agitată şi anxioasă (excito-toxicitate glutamatică), dorindu-şi intens să bea din nou.

 Monoxidul de azot (NO) modulează pozitiv efectul complexului glutamat-receptor, spre deosebire de alcoolul etilic care are o acţiune de modulare negativă. După ce  se desprinde de receptor, glutamatul este reabsorbit în terminaţia axonală presinaptică printr-un mecanism de transport asemănător celui prin care este reabsorbit acidul aspartic la nivelul neuronilor din  măduva spinării.

Cele 8 sub-tipuri de receptori metabotropi de glutamat (mGluR 1-8, prescurtare de la metabotropic glutamat receptor) sunt în contact cu proteinele G, prin intermediul cărora pot declanşa în neuron adevărate cascade biochimice. La nivelul neuronului, ei pot fi găsiţi atât pre-sinaptic cât şi post-sinaptic, fiind implicaţi în procese complexe, cum sunt percepţia durerii, învăţarea şi memoria.

mGluR1 şi mGluR5 sunt asociaţi cu canale de sodiu, cu canale de potasiu sau cu canale de calciu, putând modula funcţia acestora. Ceilalţi receptori metabotropi de glutamat inhibă, de regulă, enzima adenilil-ciclază, micşorând concentraţia intraneuronală de cAMP.

Receptorii metabotropi de glutamat se află pretutindeni în sistemul nervos central, dar într-o concentraţie mai mare în hipocamp, în cerebel şi în scoarţa cerebrală. Peste 50% din neuronii din creier sintetizează şi eliberează glutamat.

 

 Receptorul pentru acetilcolină

 Se cunosc două tipuri de receptori pentru acetilcolină:

- receptorii ionotropi, cunoscuţi şi ca receptori nicotinici nAChR (numiţi astfel deoarece pot fi activaţi prin legarea nicotinei), sunt  receptori cu răspuns rapid (de ordinul microsecundelor) ce controlează canalele de sodiu şi de potasiu, lăsând aceşti ioni să se deplaseze aşa cum le cer gradienţii lor electro-chimici şi determinând, astfel, depolarizarea imediată a membranei şi creşterea excitabilităţii celulare. Atunci când nicotina se leagă de un receptor nicotinic, acesta poate fi adus într-una din cele patru stări posibile: starea de repaus, starea de activitate precum şi alte două stări numite "stări desenzitivate". Nicotina legată de receptori nicotinici aflaţi pe suprafaţa neuronilor producători de dopamină stimulează sistemul mezo-cortico-limbic al recompensei contribuind la instalarea dependenţei de drog.

Receptorii nicotinici pot fi blocaţi de curara precum şi de unele toxine prezente în veninul unor şerpi sau în veninul unor crustacee, aşa cum este alfa-bungarotoxina.

- receptorii metabotropi, cunoscuţi şi ca receptori muscarinici mAChR (numiţi astfel deoarece pot fi activaţi prin legarea muscarinei) sunt  receptori cu răspuns lent (de ordinul milisecundelor), răspuns produs cu participarea proteinei G care inhibă adenilil-ciclaza şi scade concentraţia intraneuronală de AMP ciclic. Receptorii muscarinici activează diferite canale ionice prin intermediul unor mesageri secunzi, dar, de regulă, efectul lor este acela de a scădea excitabilitatea neuronilor. Printre antagoniştii acestor receptori se numără atropina şi scopolamina.

În creier, sursa de acetilcolină este reprezentată de neuronii grupaţi în nucleul Meynert, în nucleul pontic tegmental lateral şi în nucleii pedunculo-pontini.

 

Receptori pentru noradrenalină

În creier, sursa de noradrenalină este reprezentată de neuronii grupaţi în nucleul locus coeruleus. Noradrenalina este sintetizată prin modificarea chimică a tirozinei şi este degradată de monoamin-oxidază (MAO) în neuronul pre-sinaptic sau de catechol-O-metil transferază (COMT) în membrana post-sinaptică.

Există două tipuri mari de receptori de noradrenalină: receptori de tip α şi receptori de tip β. Receptorii α se împart, la rândul lor, în receptori α1 (cuplaţi la proteine Gq prin care activează fosfolipaza C şi duc la creşterea inozitol trifosfatului şi a calciului ionic) şi receptori α2 (cuplaţi la proteine Gi, care inhibă adenilil-ciclaza, ducând la scăderea cAMP).

Receptorii β sunt cuplaţi la proteine Gs, iar prin legarea noradrenalinei stimulează adenilil-ciclaza, ducând la creşterea concentraţiei intracelulare de cAMP. Există, de asemenea, două subtipuri, β1 şi β2 (mai recent se vorbeşte şi de β3).

La nivelul membranei post-sinaptice predomină receptorii α1 şi β1, ultimul având efect stimulator asupra neuronului post-sinaptic. Receptorii α2 predomină numeric la nivelul membranei pre-sinaptice. Activarea lor inhibă eliberarea noradrenalinei de către neuronul pre-sinaptic. Tot pre-sinaptic se află situaţi şi receptorii β2, a căror activare duce la creşterea eliberării noradrenalinei de către neuronul pre-sinaptic. Nivelurile reduse ale noradrenalinei în spaţiul sinaptic activează receptorii β2. Antagoniştii noradrenalinei sunt de mai multe tipuri: α1 blocante (prazosin), α2 blocante (yohimbina), β1 blocante (atenolol) şi β2 blocante (propranolol).

 

Receptori pentru dopamină

Receptorii pentru dopamină pot fi găsiţi atât în creier cât şi în alte organe, cum sunt plămânii, rinichii şi sistemul cardio-vascular (se ştie, de exemplu, că dopamina sporeşte contractilitatea miocardului).

Distribuţia în creier a neuronilor înzestraţi cu receptori pentru dopamină poate fi studiată (printre alte metode) cu ajutorul tehnicii de tomografie prin emisie de pozitroni (PET), utilizându-se molecule marcate radioactiv, capabile să ocupe locurile de legare ale receptorilor pentru dopamină (de un tip sau altul) şi să intre în competiţie cu dopamina endogenă.

O altă metodă este tehnica de hibridizare in situ urmată de autoradiografia in vitro a receptorilor. Cu ajutorul ei s-a constatat, de pildă, că neuronii capabili să exprime gena din mRNA responsabilă de producerea receptorilor de tip D1 sunt localizaţi în multe regiuni ale creierului (dar nu în toate). Receptorii sunt prezenţi în număr mai mare în nucleii caudat şi putamen, în nucleul accumbens precum şi în tuberculul olfactiv. Ei mai pot fi găsiţi şi în cortexul cerebral, în sistemul limbic, în talamus şi în hipotalamus.

Au fost identificate în creier câteva sisteme neuronale distincte care funcţionează având dopamina ca neuro-transmiţător. Printre ele se află sistemul hipotalamo-hipofizar, sistemul retinal, sistemul olfactiv precum şi sistemul mezencefalic, ultimul fiind cel care conectează ganglionii bazali ai creierului cu regiunile limbice şi cu ariile corticale frontale. Sistemul mezencefalic este implicat în realizarea unor stări de incitare şi de atenţie crescută.

Receptorii de dopamină sunt metabotropici. Ca şi în cazul multor alţi receptori, receptorii de dopamină sunt cuplaţi cu proteine G, prin intermediul cărora influenţează activitatea adenilil-ciclazei şi prin aceasta, producţia de cAMP.

           Se cunosc două tipuri de receptori de dopamină, care, atunci când interacţionează cu moleculele de dopamină, au efecte aproape inverse asupra neuronului în a cărui membrană se află :

-receptori de tip D1 (receptorul D1 şi receptorul D5) sunt receptori excitatori, cuplaţi cu proteina Gs/olf , care activează protein-kinaza A. Excitabilitatea membranei neuronului care conţine aceşti receptori creşte când receptorii leagă dopamina, deoarece este favorizată activitatea adenilil-ciclazei, creşterea consecutivă a concentraţiei de AMP ciclic şi fosforilarea canalelor ionice. Rezultatul este creşterea curenţilor transmembranari de sodiu şi scăderea curenţilor transmembranari de potasiu.

-receptori de tip D2 (receptorii D2, D3 şi D4), sunt receptori inhibitori, sunt cuplaţi cu proteina G i/o care, spre deosebire de proteina G s/olf , inhibă protein-kinaza A. Când aceşti receptori leagă dopamina, excitabilitatea membranei neuronilor din care fac parte scade, deoarece adenilil-ciclaza este inhibată. Ca o consecinţă, scade producţia de AMP ciclic, se închid canalele de natriu (pe care cAMP le ţinea deschise) şi se deschid canalele de potasiu, toate acestea ducând la hiperpolarizarea neuronilor. De exemplu, dopamina sintetizată în aria ventrală a tegmentului mezopontin (VTA) va interacţiona cu receptorii de tip D2 ai neuronilor din nucleul accumbens, inhibând producţia de AMP ciclic (cAMP) şi micşorând, astfel, excitabilitatea neuronilor de acolo, care, în marea lor majoritate, sunt neuroni producători de GABA şi de dinorfină.

Aşa se explică efectul paradoxal al unor psihostimulante  (metilfenidat, metamfetamină) de reducere a excitabilităţii şi a hiperactivităţii motorii în sindromul de hiperactivitate şi deficit de atenţie (ADHD).  Într-o lucrare din 2012 se arată că la suferinzii de ADHD ar fi vorba de o anormalitate la nivelul sistemului dopaminergic bazat pe receptori de dopamină de tip D4, existent la nivelul talamusului si a ganglionilor bazali. Însăşi gena receptorului D4 ar fi anormală.

         http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-02/sdmc-moc020712.php

        Neuronii care sintetizează dopamină dispun ei înşişi de autoreceptori dopaminici inseraţi în membranele lor pre-sinaptice şi având rolul de a limita prin control de tip feed-back propria producţie de dopamină (inhibă atât sinteza cât şi eliberarea dopaminei).

Într-o lucrare publicată în decembrie 2008 se arată, pe baza datelor obţinute prin tomografie de emisie de pozitroni (PET), că dorinţa individului de a se angaja în experienţe noi este invers proporţională cu densitatea acestor autoreceptori dopaminici. Persoanele impulsive, amatoare de acţiuni riscante, dispun de un număr mai mic de autoreceptori dopaminici, asfel încât un eventual gând legat de obţinerea unei plăceri duce, în ciuda riscului ridicat de eşec usturător, la descărcarea unei cantităţi sporite de dopamină. Are loc creşterea încrederii în sine, aducerea în prim planul atenţiei a acţiunii plănuite, precum şi instalarea unui cerc vicios dopamină -- endorfină, în care cortexul prefrontal stimulează nucleul arcuat al hipotalamusului care sintetizează endorfină, eliberând-o în diferite regiuni ale creierului, inclusiv în aria ventrală a tegmentului mezopontin (VTA) bogată în neuroni producători de dopamină, dopamina eliberată inundând nucleul accumbens şi cortexul prefrontal.

Se cunosc numeroşi liganzi agonişti ai dopaminei, agonişti care se leagă la receptorii de dopamină. Agoniştii pot fi selectivi (de exemplu, quinpirol) sau neselectivi (cum este apomorfina).

Multe droguri antipsihotice sunt, de fapt, antagonişti ai dopaminei, tot astfel cum multe psihostimulante sunt agonişti ai dopaminei.

Receptorii dopaminici (precum şi neuronii producători de dopamină) joacă un rol important în generarea unor boli ca schizofrenia, maladia Parkinson, sindromul Tourette, ADHD (sindromul de hiperactivitate şi deficit al atenţiei), hipertensiunea genetică, sindromul neuroleptic malign. Transportorii dopaminei funcţioneaza anormal în cazul consumului unor droguri. Cocaina blochează sistemul activ de recaptare a dopaminei de către terminaţia axonală din care provine, iar metamfetamina face mai mult de atât, inversând sensul de funcţionare a acestei pompe. Şobolanii obezi au mai puţini receptori de dopamină D2 decât cei slabi. Alimentarea excesivă reduce numărul receptorilor de dopamină D2, spre deosebire de restricţia calorică, în care se observă creşterea numărului acestor receptori (mai 2008).

http://www.bnl.gov/bnlweb/pubaf/pr/PR_display.asp?prID=07-97

 

Receptori pentru serotonină

95% din cantitatea totală de serotonină se află în viscere, fără să poată traversa bariera hemato-encefalică, 1-2% din serotonina totală din corp se găseşte în creier (unde este sintetizata în nucleii rafeului), restul aflându-se în trombocite, în mastocite, şi, mai puţin, în membranele celulelor muşchilor netezi.

În membranele unora dintre neuroni pot fi găsiţi receptori ai serotoninei. Aceşti receptori, atunci când se cuplează cu serotonina sau cu agonişti ai acesteia, devin capabili să influenţeze eliberarea altor mediatori chimici, cum sunt glutamatul, dopamina şi acidul γ-aminobutiric GABA (sau să le modifice acestora activitatea).

Se cunosc, la ora actuală, 7 tipuri de receptori ai serotonei:

5-HT1, cuplat cu proteina Gi/Go, scade concentraţia intracelulară a cAMP

5-HT2, cuplat cu proteina Gq/G11, creşte concentraţia intracelulară a inositol trifosfatului IP3 şi a diacil glicerolului DAG

5-HT3, cuplat la canalul ionic de Na şi la canalul ionic de K

5-HT4, cuplat cu proteina Gs, creşte concentraţia intracelulară a cAMP

5-HT5, cuplat cu proteina Gi/o, inhibă activitatea adenilil ciclazei

5-HT6 cuplat cu proteina Gs, mediază neuro-transmisia excitatorie

5-HT7, cuplat cu proteina Gs, creşte concentraţia intracelulară a cAMP

Există, aşadar, receptori ai serotoninei care suprimă activitatea glutamatului dar şi receptori care o cresc, cum sunt, de exemplu, cei de tip 5-HT2A.

Fiecare tip de receptor de serotonină poate fi de un anumit număr de sub-tipuri; actualmente se cunosc 13 receptori diferiţi ai serotoninei. Pentru fiecare dintre ei au fost identificaţi liganţi agonişti şi liganţi antagonişti ai serotoninei. Printre agonişti, mai cunoscuţi sunt LSD, 5-carboxi-triptamina, 5-metoxi-triptamina, ergotamina şi psilocin, iar printre antagonişti, yohimbina, fluoxetina şi metoclopramida.

La fel de numeroase sunt drogurile şi medicamentele care au ca ţintă receptorii serotoninei şi includ antidepresive, anxiolitice, antiemetice, antipsihotice şi anti-migrenoase. Animalele de laborator manipulate genetic (astfel încât să fie lipsite de unul sau altul dintre aceşti receptori) au manifestări psihice şi fizice din cele mai diverse. De exemplu, şoarecii fără receptorul 5HT2c mănâncă mult şi devin obezi. S-a comunicat în ianuarie 2010 că un număr prea mare de receptori 5-HT1A în neuronii din nucleii rafeului pot genera un feed-back negativ care duce la scăderea cantităţii de serotonină din creier, fapt care ar explica procentul de 50% din bolnavii depresivi care nu răspund la antidepresivele care inhibă recaptarea serotoninei în terminaţiile axonale (SSRI).

http://www.sciencedaily.com/releases/2010/01/100113122303.htm

Serotonina joacă un  rol important în termoreglare. Doi receptori ai serotoninei, cel pre-sinaptic 5-HT1A şi cel post-sinaptic 5-HT2, exercită  efecte diferite asupra termoreglării corpului. Administrarea la şobolani a unui agonist al serotoninei în hipotalamusul anterior produce o creştere a temperaturii corpului. Pe de altă parte, administrarea unui agonist al receptorului 5-HT1A produce o hipotermie importantă. Aceste date sugerează că stimularea receptorilor presinaptici 5-HT1A din hipotalamus poate reduce eliberarea serotoninei endogene şi poate provoca hipotermie. În contrast, stimularea  receptorilor 5-HT2 generează hipertermie. Antagoniştii 5-HT2 sunt folosiţi în tratamentul bufeurilor de căldură postmenopauză precum şi la bărbaţii cu cancer de prostată care iau medicamente pentru reducerea concentraţiei de testosteron.

O sursă neaşteptată de serotonină este reprezentată de unele tipuri de bacterii ce fac parte din flora intestinală (aşa numitele "probiotice"). Nu este exclus ca unele modificări ale dispoziţiei sufleteşti şi ale comportamentului să-şi aibă drept cauză alterări ale compoziţiei florei intestinale.

   http://www.sciencedaily.com/releases/2011/07/110705210737.htm

 

Receptori pentru opioide endogene

La finele anilor 1970, John Hughes si Hans Kosterlitz au demonstrat experimental că în organismul uman există un amplu sistem de opioide endogene (endorfine, encefaline şi dinorfine).

Într-adevăr, unii neuroni se dovedesc a fi capabili să fabrice şi să secrete opioide endogene.

Endorfinele provin din fragmentarea proteolitică a pro-opiomelanocortinei (POMC).

Pro-opiomelanocortina este sintetizată atât în hipofiză cât şi în nucleul arcuat al hipotalamusului, în nucleul retrochiasmatic al hipotalamusului şi în nucleul tractului solitar al măduvei spinării.

Sinteza pro-opiomelanocortinei este stimulată de factorul eliberator de corticotropină (numit în engleză uneori corticotropin releasing hormone - CRH şi alteori corticotropin releasing factor - CRF) produs în nucleul paraventricular al hipotalamusului (regiune a creierului care controlează, printre altele, şi mecanismele foamei, cele ale setei precum şi cele ale termoreglării). Hormonul CRH este de tip neuro-peptidic şi ajunge prin sistemul port hipofizo-hipotalamic în hipofiză, unde stimulează, în principal, eliberarea corticotropinei (ACTH). La rândul ei, POMC reglează prin feed-back negativ producţia de CRH.

POMC este precursorul unui număr de substanţe biologic active cum sunt ACTH, α, β şi γ-MSH (melanocyte-stimulating hormone) α, β şi γ-endorfină, β-lipoproteină, metencefalină.

Este un fapt demonstrat experimental că neuronii care produc β-endorfină produc concomitent şi ACTH. Se explică, astfel, de ce stress-ul şi frica, identificate ca atare de nucleul amigdalian, declanşează (pe lângă sistemul simpatico-medulo-adrenal) axul CRH-ACTH-cortizol dar, simultan, şi CRH-POMC-β-endorfină.

β-endorfina este un polipeptid alcătuit dintr-un număr de 31 de amino-acizi (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu).

β-endorfina provine din scindarea proteolitică a β-lipotropinei, ea însăşi un fragment al pro-opiomelanocortinei (POMC). La rândul ei, β-endorfina se poate scinda, generând α-endorfină şi γ-endorfină.

β-endorfina sintetizată în hipofiză este eliberată în torentul sangvin devenind, astfel, disponibilă pentru receptorii µ din terminaţiile nervoase aflate oriunde în corp, putând diminua durerea chiar la locul apariţiei ei; ea poate reveni din sânge în sistemul nervos central, dar abia după ce traversează (cu dificultate) bariera hemato-encefalică.

β-endorfina produsă de neuronii din nucleul arcuat şi din nucleul retrochiasmatic ai hipotalamusului medio-bazal precum şi (în mai mică măsură) din nucleul tractului solitar al măduvei este nemijlocit disponibilă receptorilor µ din sistemul nervos central. O parte a ei se deplasează de-a lungul axonilor pentru a interacţiona sinaptic cu neuroni aflaţi în aria ventrală a tegmentului mezopontin (VTA), în nucleul accumbens, în hipotalamusul lateral şi în formaţiunile septale, în nucleul amigdalian şi în mezencefalul dorsal. Cealaltă parte ajunge în mediul extracelular interneuronal şi în lichidul cefalo-rahidian din ventriculele cerebrale.

Pro-opiomelanocortina (POMC) este produsă şi în piele, în keratinocitele din zonele aflate în vecinătatea foliculilor piloşi şi a glandelor sebacee; concentraţia ei creşte ca urmare a expunerii la radiaţii UV.

Encefalinele au ca precursor proencefalina, principalele peptide rezultante fiind leu5-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) şi met5-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met).

Proencefalina şi cele două encefaline sunt sintetizate aproape pretutindeni în creier, mai intens însă în globus pallidus, nucleul caudat, nucleul putamen, nucleul accumbens, tuberculul olfactiv, hipotalamusul posterior, stria terminalis şi nucleul amigdalian.

Celulele cromafine din glanda suprarenală (zona medulară) secretă şi ele proencefalină (motiv pentru care, în practica medicală, în scopul atenuării unor dureri, fragmente din medulara glandei suprarenale sunt, la nevoie, transplantate în spaţiul intratecal subarahnoidian al măduvei spinării).

Encefalinele se leagă la receptorii opioidici µ şi ð, cu o afinitate ceva mai mare pentru receptorii ð.

Dinorfinele (circa şapte peptide) provin din prodinorfină. Există neuroni producători de dinorfină în toate zonele creierului, dar mai cu seama în nucleii hipotalamici, supraoptic, suprachiasmatic, paraventricular, dorsomedial şi ventromedial.

Dinorfinele pot fi găsite cam în aceleaşi regiuni ale creierului în care se găsesc şi encefalinele. Şirul de amino-acizi care alcătuiesc cea mai raspândită peptidă din grupul dinorfinelor este H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH.

Existenţa în organism a unor receptori pentru morfină (şi, în general, pentru opioide) a fost propusă ca ipoteză de lucru încă din 1954; ea a fost confirmată în 1973 de Solomon Snyder şi Candace Pert care au demonstrat că pretutindeni în sistemul nervos (cu deosebire în măduva spinării şi în talamusul medial) există, inserate în membrana celulelor nervoase, proteine capabile să interacţioneze chimic cu moleculele opiodelor exogene (morfină, de exemplu) şi să declanşeze modificări importante ale dispoziţiei sufleteşti.

Se ştie astăzi că există trei tipuri de receptori opioidici: µ (miu), δ (delta) şi k (kappa), receptori larg răspândiţi în sistemul nervos central. Receptorii ∑ (sigma), care mediază disforia şi depresia indusă de stress, nu mai sunt consideraţi astăzi receptori opioidici ci doar ţinte pentru fenciclidine (PCP) şi analogii ei.

Receptorii opioidici şi-au căpătat denumirile fie în funcţie de drogul utilizat iniţial în cercetarea lor (de exemplu, µ vine de la morfină iar k vine de la ketociclazocină), fie de la organul în care receptorul a fost identificat pentru prima oară (receptorul δ şi-a dobândit numele deoarece iniţial a fost identificat în vasul deferent al hamsterului).

Receptorii opioidici µ, δ  şi k sunt prezenţi (în mod egal) în straturile superficiale ale coarnelor posterioare ale măduvei spinării.

Receptorii opioidici µ sunt distribuiţi în tot sistemul nervos central, cu o densitate mai mare în neocortex, talamus, nucleul caudat, nucleul putamen, nucleul accumbens, nucleul amigdalian, complexul interpeduncular şi coliculii inferior şi superior precum şi în substanţa cenuşie periapeductală şi în nucleii rafeului (rafeul este o încrucişare de fibre nervoase pe linia mediană a trunchiului cerebral).

Receptorii opioidici µ sunt proteine inserate în membrana neuronilor, de regulă la nivelul dendritelor şi al corpului neuronal, adica post-sinaptic (aşa cum este cazul în nucleul accumbens şi în palidum-ul ventral, situaţie în care ligandul opioid poate diminua excitarea neuronilor respectivi). Receptorii opioidici µ sunt plasaţi numai ocazional la nivelul terminaţiilor axonale, adică pre-sinaptic, situaţie în care opioidul poate diminua nivelul neurotransmiţătorului sau al neuromodulatorului eliberat de către terminaţia axonală în care se află receptorul.

Activarea receptorilor opioidici µ de către liganzi (opioide endogene sau droguri exogene ca morfina) influenţează atât nocicepţia cât şi o serie de procese autonome, îndeosebi în sfera digestivă.

Există două tipuri de receptori µ (µ1 şi µ2), ambele fiind implicate în diminuarea durerii.

Receptorii µ1 se află în concentraţie mai mare în sistemul limbic şi sunt, probabil, principalii responsabili pentru senzaţiile de relaxare, de atenuare a durerii, de dispariţie a fricii şi de instalare a stării de bine, a euforiei şi serenităţii.

Receptorii µ2 par a fi implicaţi în prurit, anorexie, peristaltism gastro-intestinal, sedare şi depresie respiratorie.

Receptorii opioidici µ sunt responsabili, printre multe altele, şi pentru efectele aşa zis plăcute ale alcoolului etilic. Există câteva variante ale acestui tip de receptor la om. Una dintre aceste variante, (desemnată ca receptorul µ 118G), are o capacitate mult mai mare de a lega opioidele endogene, în comparaţie cu celelalte variante, iar persoanele care se nasc cu genele corespunzătoare acestui tip de receptor (în special bărbaţi) resimt o euforie crescută după consumul de alcool. Persoanele dependente de alcool care au receptorul µ 118G răspund, în schimb, mai bine la medicamentele care blochează receptorii µ (la naloxon, naltrexol etc.), dezalcoolizarea lor pe această cale fiind ceva mai uşoară.

Studii statistice arată că există o predispoziţie genetică pentru alcoolism. Copiii născuţi în familii în care cel puţin unul dintre părinţi este alcoolic au un nivel scăzut al β-endorfinei în sânge şi au, de aceea, un risc mai mare de a se apuca de băut şi de a deveni, odată cu înaintarea în vârstă, băutori sociali, şi, în cele din urmă, băutori solitari de alcool.

Se ştie că ingestia de alcool determină nucleul paraventricular al hipotalamusului să secrete corticotrophin-releasing factor (numit şi corticotrophin-releasing hormone) sau CRF (care urmează a fi transportat în lobul anterior hipofizar pentru a determina sinteza corticotropinei, numită şi ACTH). Cercetări publicate în iulie 2008 arată că în creier există receptori CRF1 iar activarea lor de către CRF este generatoare de plăcere. Administrarea experimentala a drogului numit CP 154.526, care împiedică interacţiunea receptorilor CRF1 cu CRF, elimină efectul euforic al alcoolului.

http://www.physorg.com/pdf136655784.pdf

Există o gamă largă de molecule care se pot manifesta ca agonişti opioidici (tot astfel cum se cunosc şi numeroşi antagonişti opioidici.

Imodium (cunoscut şi sub numele de loperamid), de exemplu, este un agonist opioid care interacţionează numai cu receptorii opioidici µ2 aflaţi în pereţii intestinali şi este, de aceea, utilizat ca medicament în tratamentul diareei acute.

Toţi receptori opioidici (µ, δ şi k) aflaţi în membrana neuronală sunt cuplaţi la proteinele G, fără de care nu şi-ar putea produce efectul.

Proteinele G inhibitorii (Gi) sunt instrumentele prin intermediul cărora receptorii opioidici transmit mai departe mesajul primit de la mesagerul prim (care este agonistul opioid) unor mesageri secunzi, ce fac parte din sistemul intracelular de semnalizare.

Este bine de menţionat încă o dată faptul că, de regulă, un astfel de receptor are o parte extracelulară şi una intracelulară. Când un ligand incearcă să se cupleze cu receptorul, el îi abordează partea extracelulară într-o zonă apropiată de suprafaţa externă a membranei, reuşind, totuşi să influenţeze şi proteinele G legate de porţiunile intracelulare ale receptorului. În acest moment, proteina Ric-8, în calitatea sa de chaperon al proteinei G, se cuplează cu aceasta şi o determină să se deplaseze către extremitatea celulei pentru a putea funcţiona corect. Lipsa Ric-8 este urmată de moartea celulei.

http://www.urmc.rochester.edu/news/story/index.cfm?id=3377

De îndată ce un receptor µ leagă un agonist opioid, proteina Gi cu care este cuplat activează canalele de potasiu, permiţând ionilor pozitivi de potasiu să iasă din celulă (hiperpolarizând pe această cale membrana şi scăzând, astfel, excitabilitatea celulei neuronale); totodată proteina Gi inhibă adenilil-ciclaza.

 

 

 În partea stângă a imaginii de mai sus este prezentată funcţionarea unui receptor ionotrop, cuplat cu un canal ionic; în partea dreaptă este reprezentat un receptor metabotrop cuplat cu o proteină G, care poate modifica funcţionarea unor canale ionice prin mesageri intracelulari secunzi, cel mai adesea, prin molecule de AMP ciclic.

Adenilil-ciclaza este o enzimă care transforma ATP în AMP ciclic (cAMP). Rezultă, deci, că a inhiba adenilil-ciclaza înseamna a reduce concentraţia intracelulară de cAMP.

cAMP este un mesager secund ce activează protein-kinaza A. Aceasta, pe de o parte, reglează pragul de deschidere al canalelor de Na dependente de voltaj şi, pe de altă parte, stimulează, prin fosforilare, moleculele CREB (prescurtare de la cAMP response element-binding) care sunt factori de transcripţie ce reglează expresia unor gene (este vorba tocmai de genele de pe care se transcrie adenilil-ciclaza). Cu alte cuvinte, adenilil-ciclaza produce cAMP care activează protein-kinaza A, care activează CREB, care promovează transcrierea adenilil-ciclazei ş.a.m.d.

Inhibarea adenilil-ciclazei de către receptorul opioid (când acesta interacţionează cu molecula de opioid), duce, deci, la scăderea concentraţiei de cAMP, urmată de scăderea CREB în nucleu, urmată de o mai redusă transcriere de adenilil-ciclază ş.a.m.d.

Se poate spune că cAMP este molecula care ţine deschise porţile canalelor de Na+ dependente de voltaj, iar scăderea concentraţiei sale echivalează cu închiderea mai multor astfel de canale, ceea ce duce la hiperpolarizarea membranei şi la scăderea excitabilităţii neuronului.

Pe scurt, legarea opioidelor de receptorul opioidic negativează citoplasma din vecinătate, făcând neuronul inexcitabil, atât ca urmare a închiderii unor canale de sodiu cât şi ca urmare a deschiderii unor canale de potasiu (hiperpolarizarea membranei).

Receptorii opioidici δ există pretutindeni în sistemul nervos central (deşi cu o distribuţie mai discretă decât cea a receptorilor µ şi k). Receptorii opioidici δ au o densitate mai mare în neocortex, bulbul olfactor, nucleul caudat, nucleul putamen, nucleii pontini, nucleul accumbens, nucleul amigdalian şi, ceva mai puţin, în talamus şi în hipotalamus. Pot fi găsiţi în unii muşchi netezi (de exemplu, la hamster, în muşchii vasului deferent). Ei leagă în special encefaline (dar şi β-endorfine). Activarea receptorilor opioidici δ de către liganzii opioidici are proprietăţi antiepileptice, antidepresive şi analgetice.

Receptorii opioidici k se află în concentraţie mai mare în cortexul cerebral, nucleul accumbens, claustrum şi hipotalamus. Ei leagă dinorfina α, dinorfina β şi α-neoendorfina şi sunt implicaţi în nocicepţie, în special în analgezie la nivelul măduvei spinării, dispnee, diureză, hrănire, precum şi în funcţii neuroendocrine şi imunologice, dependenţă la droguri etc.

Receptorii opioidici k aflaţi în membrana neuronilor dopaminergici joacă un rol important în eliberarea dopaminei; din păcate, ei promovează şi eliberarea beta-arestinei generatoare a unei dispoziţii sufleteşti de depresie, fapt care limitează potenţialul lor terapeutic.

            http://www.scripps.edu/news/press/2014/20140113bohn.html

În spermatozoizi există receptori opioidici µ şi δ ; activarea celor de tip δ asigură mobilitatea normală iar activarea celor de tip µ reduce mobilitatea spermatozoizilor (iunie 2008).

http://www.medicalnewstoday.com/articles/112281.php

Unele celule neoplazice au inseraţi receptori opioidici în mebrana lor. Aşa se explică, probabil, constatarea că metadona omoară selectiv celulele leucemice ale pacienţilor cu leucemie incurabilă, rezistentă la chimioterapie şi radioterapie, lăsând neatinse limfocitele periferice normale.

Blocarea selectivă a receptorilor opioidici

Receptorii opioidici µ pot fi blocaţi specific de o serie de compuşi chimici, printre care mai cunoscuţi sunt naloxonul şi naltrexolul.

Administrarea naloxonului sau a naltrexolului provoacă o reacţie de aversiune, atât la om cât şi la animalele de experienţă. Metil-naltrexolul blochează şi el receptorii µ dar, spre deosebire de naltrexol, nu poate traversa bariera hemato-encefalică, astfel încât, dacă este administrat pe cale orală împreună cu morfina, nu împiedică efectul analgetic al acesteia dar anihilează efectele morfinei pe receptorii µ din tractul gastro-intestintinal, şi, deci combate greaţa şi constipaţia cauzate de morfină.

Există blocanţi selectivi ai receptorului opioid δ, cel mai cunoscut fiind naltrindolul. Administrarea lui la şobolan provoacă acestuia un comportament anxios.

Un antagonist selectiv al receptorului opioid k este norbinaltorfimina.

Rolul jucat de receptorii opioidici în procese ca sedarea durerii, generarea plăcerii sau modularea stărilor emoţionale (precum şi în stări şi în procese psihologice, ca relaxarea, diminuarea fricii, euforie, serenitate, stare de bine, fericire) poate fi cercetat fie prin blocarea unuia sau a altuia dintre receptorii opioidici cu ajutorul antagoniştilor specifici, fie prin studierea unor animale de laborator modificate genetic astfel încât să nu mai poată sintetiza un tip sau un alt tip de receptori opioidici (animale zise knockout cu privire la acel receptor).

Interacţionând cu agoniştii, receptorii opioidici reduc (prin mesageri secunzi) excitabilitatea neuronilor. Se pare că reducerea acestei excitabilităţi este sursa efectului euforic produs de receptorii µ şi δ.

Sistemul opioidelor endogene (împreună cu receptorii opioidici) controlează starea de bine, nivelul durerii resimţite, precum şi gradul de apreciere a recompensei în funcţie de plăcerea trăită la primirea ei (în cazul consumului de droguri, sistemul opioidelor endogene participă şi la instalarea stării de dependenţă la respectivul drog). Prin ataşarea de receptorii µ, opioidele reduc nivelul de GABA (care în mod normal inhibă producţia de dopamină) ceea ce, evident, face ca nivelul dopaminei în creier să crească.

Interacţiunea moleculelor opioide cu receptorii µ generează îndemnul de a repeta acel comportament legat de respectiva interacţiune, interacţiune care poate fi identificată ca fiind chiar recompensa pentru derularea acelui comportament. Recunoaşterea drept plăcută a interacţiunii mai sus menţionată depinde de cultura şi de experienţa de viaţă a subiectului în creierul căruia au loc astfel de interacţiuni; probabil, însă, că este mai simplu să admitem că unui lucru care merită să fie repetat i se conferă de la sine atributul de plăcut.

Nu întotdeauna conştientizăm ca generator de plăcere un comportament care se cere repetat (do it again!). De exemplu, creierul dispune de un „al şaselea simţ” prin care apreciază pozitiv conţinutul în calorii al hranei, independent de gustul acesteia. O serir de experienţe (2008) au demonstrat pe şoareci lipsiţi de simţul gustului că aportul caloric în sine se constituie ca recompensă, punând în mişcare circuitul mezolimbic al dopaminei. Studii electro-fiziologice au arătat că, într-adevăr, o hrană cu multe calorii activează neuronii din nucleul accumbens, independent de gustul acesteia Chiar şi animale cu simţul gustului păstrat îşi arată preferinţa pentru zahăr şi nu pentru un îndulcitor hipocaloric, dar această preferinţă (materializată prin creşterea nivelului de dopamină în nucleul accumbens) se produce abia după zece minute de la terminarea mesei, ceea ce arată că semnalele primite de creier sunt de natură metabolică şi au ca punct de plecare structuri gastro-intestinale.

www.physorg.com/news125752754.html

Legarea agonistului opioid natural la receptorii µ promovează internalizarea acestor receptori prin endocitoză.

Prin repetate internalizări şi externalizări, receptorii µ-opioidici se comportă ca nişte întrerupătoare de curent electric ce ar alimenta, de pildă, un bec, determinându-l, astfel, să oscileaze între starea „aprins” şi starea „stins” şi reglând pe această cale preluarea de endorfine. De notat că endocitoza nu are loc atunci când neuronul intră în contact cu morfină exogenă.

Tehnica imagistică de tomografie prin emisie de pozitroni (PET) este capabilă să scoată în evidenţă modificări locale ale receptorilor opioidici, dopaminici şi serotoninici ce au loc la persoanele dependente de droguri. Tehnica PET poate, de asemenea, să surprindă modificări biochimice subtile în creierul unor oameni sănătoşi, modificări legate de personalitatea acestora şi chiar de liberul lor arbitru.

Un studiu PET (tehnică în care a fost utilizată  molecula radioactivă fluoro-ethyl-diprenorphine care se combină rapid cu receptorii opioidici µ) (august 2008) efectuat  pe 23 de bărbaţi care nu au consumat vreodată droguri  a permis o estimare a densităţii receptorilor opioidici în striatum-ul ventral. Totodata, cei 23 au răspuns la chestionarul Cloninger privind temperamentul şi caracterul, bazat pe patru dimensiuni: căutarea noutăţilor, evitarea vătămărilor, dependenţa de recompense şi stăruinţa.

Cei care la care s-a identificat o nevoie intensă să fie recompensaţi prin aprobare primită de la ceilalţi au prezentat cel mare număr de interacţiuni ale  receptorilor opioidici cu ligantul radioactiv utilizat.

Concluzia acestui studiu este următoarea: cei  care dispun prin naştere de mai mulţi receptori opioidici în striatum-ul ventral, precum şi  cei care au, tot din naştere, un deficit relativ de β-endorfină, sunt mai dependenţi de recompense şi au un risc crescut de a consuma, la un moment dat, droguri şi a dezvolta dependenţa faţa de acestea.

http://www.sciencedaily.com/releases/2008/08/080812135513.htm

În mod natural, menirea biologică a sistemului mezolimbic de recompensare este să iniţieze şi să încurajeze acele comportamente esenţiale pentru hrănire şi reproducere.

Hrana şi sexul devin stimuli care conduc la o eliberare de dopamină în sistemul mezolimbic de recompensare. Această eliberare de dopamină este modulată de opioide şi are ca rezultat naşterea unei dorinţe care, mai ales în cazul drogurilor, poate deveni irezistibilă (craving).

La ora actuală, receptorii opioidici pot fi observaţi (vizualizaţi) direct pe creierul şoarecelui, printr-o tehnică de combinare chimică a receptorilor cu proteine fluorescente.

Rezultă, aşa dar, că interacţiunea moleculelor opioide cu receptorii µ generează plăcere, chiar dacă efectul poate să nu fie conştientizat ca atare, ci doar ca un îndemn de a repeta comportamentul ce se soldează cu o asemenea interacţiune. Activarea lor dă valoare de recompensă hranei pentru infometaţi (dar şi hranei gustoase pentru cei sătui), apei pentru însetaţi, sexului pentru cei care nu l-au mai făcut de mult şi, din păcate, drogurilor opioide. Tot receptorii µ sunt aceia care încurajează comportamentul de ataşament matern.

Interacţiunea moleculelor opioide cu receptorii δ generează starea emoţională de bine şi stă la baza eutimiei, iar lipsa acestei interacţiuni generează dezordini afective.

Ulterior, au fost descoperiţi receptorii tip ORL1/LC132, de care se leagă specific nociceptina, numită şi orfanina FQ (mai târziu, denumirea compusului a fost abreviată, devenind N/OFQ). Rezultatul interacţiunii acestor receptori cu N/OFQ este (ca şi în cazul sistemelor opioide) inhibarea adenilil ciclazei.

Faptul că receptori de tip ORL1/LC132 nu sunt influenţaţi de naloxon (despre care se ştie că are afinitate, mai mare sau mai mică, pentru receptori opioidici µ, δ şi k, pe care îi blochează) este important. Din acest motiv, receptorii tip ORL1/LC132 şi liganzii N/OFQ nu au fost incluşi în familia opioidelor endogene şi a receptorilor lor. Ei alcătuiesc ramura non- opioidelor (NOP), distinctă de familia opioidelor.

Receptori pentru canabinoide endogene

Au fost identificate  peste 70 de compuşi chimici în planta denumită canabis, compuşi care ar putea fi implicaţi în realizarea efectelor sale particulare asupra consumatorilor. Dintre aceşti compuşi, patru sunt mai importanţi:

a) Δ9 tetrahidrocanabinol (THC) este psihoactiv şi moderat antalgic; induce euforia dar, uneori şi confuzia sau chiar paranoia ; cu fMRI se arată că activitate cortexului lateral prefrontal creşte iar cea a striatului scade

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-01/jaaj-                                                                     see122911.php

b) Canabidiol (CBD) anti-inflamator şi antalgic

c) Canabinol (CBN) anti-inflamator şi antalgic, induce euforia

d) Tetrahidrocanabivarin (THCV) care stopează euforia

Efectele lor se fac simţite ca urmare a interacţiunii cu un set de receptori de care dispunem în mod natural pentru a lega aceste canabioide exogene.

Relativ recent a fost dovedită existenţa unui sistem neuromodulator canabinoid endogen ce include acelaşi  set de receptori mai sus menţionat.

 Anandamida (N-arachidonil-ethanol) a fost detectată în aproape toate ţesuturile vii. Ea este o moleculă derivată din fosfolipidele membranare (acizii graşi esenţiali şi acid arahidonic) şi este sintetizată printr-o reacţie chimică declanşată de depolarizarea membranei, mecanismul fiind dependent de ionii de calciu. În mod similar acţionează şi alte canabinoide endogene (2-arahidonil glicerol, 2-arachidonil gliceril-eter, numeroase molecule de N-acil-etanol-amide).

Eliberarea anandamidei este urmată de hidroliza ei de către o amido-hidrolază a acizilor graşi.

2-arahidonil glicerol este hidrolizată de enzima mono-acil-glicerol lipază. Există medicamente capabile să inhibe amido-hidrolaza acizilor graşi, pentru a menţine la un nivel mai ridicat efectele canabinoidelor endogene de sedare a durerii cronice, de  moderare a sindromului depresiv sau a anxietăţii şi de prevenire a obezităţii. A fost deja sintetizat un inhibitor specific  mono-acil-glicerol lipaza, cunoscut ca JZL184; acesta induce sedarea durerii şi are acţiune anti-termică.

Canabinoidele endogene sunt molecule lipofile, puţin solubile în apă. De regulă, ele sunt sintetizate în membranele post-sinaptice şi direcţionate spre receptorii pre-sinaptici aflaţi în vecinătate. Ele au, deci, acţiune retrogradă la nivelul sinapselor GABA-ergice şi glutamatergice. S-a demonstrat că ele produc, la animalele de experienţă, sedarea durerilor, hipotermie şi diminuarea contracţiilor intestinale.

S-a observat faptul că la bolnavii de schizofrenie există o corelaţie constantă între schimbările ce survin în sistemul neuromodulator canabinoid endogen şi cel bazat pe mediatorul inhibitor GABA.

            http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-01/e-gdd012412.php

Pe de altă parte, canabinoidele endogene cresc producţia de dopamină de către neuronii din aria ventrală a tegmentului mezopontin (VTA). Maimuţele învaţă rapid să apese un levier, cu ajutorul căruia îşi auto-administrează intravenos anandamidă sau metanandamidă, într-o manieră asemănătoare celei ce este folosită pentru auto-administrarea cocainei. Stimularea circuitului dopaminergic de către canabinoide explică însuşirile de drog de abuz ale marijuanei.

Receptorii pentru canabinoide endogene sunt numeroşi în acele regiuni ale creierului implicate în controlul mişcării, al coordonării mişcărilor, al învăţării, al memoriei, al judecăţii şi al plăcerii.

Într-o lucrare publicată în martie 2014 se aduc dovezi în sprijinul prezenţei în nucleii amigdalieni a numeroşi receptori pentru canabinoide endogene. Autorii subliniază rolul jucat de sistemul canabinoid endogen în reglarea stării de anxietate.

http://news.vanderbilt.edu/2014/03/discovery-sheds-new-light-on-marijuana-anxiety-relief-effects/

În sistemul nervos central există numeroşi receptori specifici, denumiţi CB1 sau CB2, după cum este vorba de receptori centrali CB1 (aflaţi în creier) sau receptori periferici CB2.

Receptorii CB1 mediază inhibiţia adenilil-ciclazei, scăderea cAMP, activarea protein-kinasei A, inhibiţia canalelor de calciu, deschiderea canalelor de potasiu, hiperpolarizarea membranei, urmată de scăderea excitabilităţii neuronale.

Activarea receptorilor CB1 fie de anandamină, fie de tetra-hidro-canabinol (THC) alterează sistemul de comunicare prin GABA, esenţial pentru procesele cognitive şi pentru memoria de lucru. Nivelul receptorilor CB1 este cu 15% mai scăzut în creierul schizofrenicilor (iulie 2008), posibil ca un mod de compensare a faptului că în schizofrenie există, de asemenea, mai puţin GABA. De aceea, consumul de haşiş este dublu contraindicat schizofrenicilor.

http://www.physorg.com/news134667002.html

Şoarecii aduşi (cu ajutorul tehnicilor genice) în "knock-out" privind receptorii CB1 au probleme legate de memorare şi învăţare, probleme însoţite de diminuarea numărului de neuroni în hipocamp precum şi de procese inflamatorii şi degenerative.

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/07/110712093856.htm

În sistemul nervos central există numeroşi receptori specifici, denumiţi CB1 sau CB2, după cum este vorba de receptori centrali CB1 (aflaţi în creier) sau receptori periferici CB2.

Receptorii CB1 mediază inhibiţia adenilil-ciclazei, scăderea cAMP, activarea protein-kinasei A, inhibiţia canalelor de calciu, deschiderea canalelor de potasiu, hiperpolarizarea membranei, urmată de scăderea excitabilităţii neuronale.

Activarea receptorilor CB1 fie de anandamină, fie de tetra-hidro-canabinol (THC) alterează sistemul de comunicare prin GABA, esenţial pentru procesele cognitive şi pentru memoria de lucru. Nivelul receptorilor CB1 este cu 15% mai scăzut în creierul schizofrenicilor (iulie 2008), posibil ca un mod de compensare a faptului că în schizofrenie există, de asemenea, mai puţin GABA. De aceea, consumul de haşiş este dublu contraindicat schizofrenicilor.

http://www.physorg.com/news134667002.html

S-a constat (2014) că dozele mari de THC activează receptorii CB1 şi, în paralel, promovează sinteza de pregnenolon. Deoarece moleculele de pregnenolon dispun de locuri specifice de legare pe aceiaşi receptori CB1, ele limitează efectele potenţial periculoase ale THC luat în doze exagerate.

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-01/ind-mdt010214.php

Şoarecii aduşi (cu ajutorul tehnicilor genice) în "knock-out" privind receptorii CB1 au probleme legate de memorare şi învăţare, probleme însoţite de diminuarea numărului de neuroni în hipocamp precum şi de procese inflamatorii şi degenerative.

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/07/110712093856.htm

Există receptorii canabinoidici CB1 şi CB2 în spermatozoizi; activarea lor reduce mobilitatea spermatozoizilor (iunie 2008).

http://www.sciencedaily.com/releases/2008/06/080620115953.htm

         Există, de asemenea, receptorii canabinoidici pe suprafaţa celulelor din tubul digestiv; rezultate (publicate  în august 2008) ale unor cercetări privind cancerul colorectal arată că prezenţa în număr suficient a receptorilor CB1 (dar nu şi CB2) are acţiune anti-tumorală semnificativă. În cancer, expresia acestor receptori este diminuată, deoarece genele care îi codifică sunt metilate (şi inactivate). Administrarea unui agent demetilant (decitabină) aduce la normal concentraţia receptorilor CB1 iar administrarea unor liganzi ai receptorilor CB1 creşte şansa dispariţiei prin apoptoză a celulelor tumorale. S-a constatat că şi maladia lui Huntington, boala Alzheimer şi scleroza multiplă se caracterizează prin scăderea numărului de receptori CB1.

De notat faptul că există receptori canabinoidici şi în membrana astrocitelor din creier. Sunt numeroase argumente în favoarea existenţei unui sistem de semnalizare endocanabinoid-glutamat unde astrocitele funcţionează ca o punte pentru comunicaţii interneuronale. Endocanabinoidele eliberate de neuroni interacţionează specific cu receptorii canabinoidici din membrana astrocitelor cu care sunt asociaţi, iar astrocitele răspund activând neuronii, pentru a elibera glutamat şi a comunica, astfel, cu alţi neuroni.

Receptori pentru adenozină

Ca urmare a activităţii mai intense desfăşurate de neuroni atunci când organismul este în stare de veghe, creşte concentraţia cerebrală a adenozinei. Legarea moleculelor de adenozină la receptorii pentru adenozină are ca urmare încetinirea activităţii neuronilor şi producerea unei stări de somnolenţă, precum şi vasodilatare la nivelul creierului. Moleculele de cafeină se leagă într-o manieră competitivă la receptorii pentru adenozină, alungând, astfel, oboseala. Ca urmare creşte eliberarea de dopamină şi de adrenalină având ca rezultat o senzaţie de înviorare generală (arousal).

     Cuprins                                                               Dispozitia sufletească